Composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que comprenden un agonista nicotínico y un inhibidor de acetilcolinesterasa.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos dos componentes,

siendo uno de los componentes un agonista nicotínico y siendo uno de los componentes un inhibidor de acetilcolinesterasa, en la que el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezilo.

Composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que comprenden un agonista nicotínico y un inhibidor de acetilcolinesterasa

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y en particular a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que son capaces de afectar a los niveles de acetilcolina. Más en particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incorporan al menos un componente capaz de inhibir la acetilcolinesterasa y al menos un compuesto capaz de interaccionar con (por ejemplo, activando) receptores colinérgicos nicotínicos (por ejemplo, al menos un agonista de subtipos específicos de receptores nicotínicos). También se describen procedimientos para tratar una amplia diversidad de afecciones y trastornos y en particular afecciones y trastornos asociados con disfunción del sistema nervioso central y autónomo.

Los trastornos del sistema nervioso central (SNC) son un tipo de trastornos neurológicos. Los trastornos del SNC pueden inducirse por fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, infección o traumatismo, o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y psicosis; e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos conductuales, trastornos cognitivos y trastornos cognitivo-afectivos. Hay varios trastornos del SNC cuya manifestaciones clínicas se han atribuido a la disfunción del SNC (es decir, trastornos resultantes de niveles inadecuados de liberación de neurotransmisores, propiedades inadecuadas de receptores de neurotransmisores, y/o una inadecuada interacción entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores). Varios trastornos del SNC pueden atribuirse a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotoninérgica. Los trastornos del SNC de aparición relativamente común incluyen la demencia presenil (inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), Parkinsonismo, incluyendo enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y el síndrome de Tourette.

Se ha propuesto que la nicotina tiene una serie de efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pulían et al. N. Engl. J. Med. 330: 811-815 (1994). Algunos de esos efectos pueden estar relacionados con efectos en la liberación de neurotransmisores. Véase por ejemplo, Sjak-Shie et al. Brain Res. 624: 295 (1993), donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. La liberación de acetilcolina y dopamina por las neuronas tras la administración de nicotina ha sido comunicada por Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapieret al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al. Brain Res. 567: 313 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973). La liberación de norepinefrina por las neuronas tras la administración de nicotina se ha comunicado por Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972). La liberación de serotonina por las neuronas tras la administración de la nicotina ha sido comunicada por Hery et al., Arco. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977). La liberación de glutamato por las neuronas tras la administración de nicotina ha sido comunicada por Toth et al. Neurochem Res. 17: 265 (1992). Además, según se ha comunicado la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de ciertos trastornos. Véanse, Sanberg et al. Pharmacol. Biochem. & Behavior 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Además, se han propuesto diversos otros efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina. Ver, Decina et al. Biol. Psychiatry 28: 502 (1990), Wagner y al. Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors, 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54 (3): 193. (1994); Tripathi et al. JPET221: 91-96 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36.

Diversos compuestos nicotínicos se han comunicado como útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo diversos trastornos del SNC. Ver, por ejemplo, Williams et al. DN&P 7(4): 205- 227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100

(1996) , Bencherif et al., JPET 279: 1413 (1996), Lippiello et al., JPET 279: 1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience

(1997) , Lin et al., J. Med. Chem. 40: 385-390 (1997), Holladay et al., J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 y las Patentes de EE.UU. N.qS: 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 de Dull et al., 5.604.231 de Smith et al. y 5.616.716 de Dull et al.

Diversos inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) han sido comunicados como útiles para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos, incluyendo diversos trastornos del SNC. Los inhibidores de la AChE limitan la actividad de la enzima, acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina (ACh) del neurotransmisor endógeno; y como tales, los inhibidores de la AChE según se ha comunicado, preservan los niveles de la ACh existentes en los pacientes tratados con los mismos y el aumento resultante en la ACh extracelular dentro del SNC según se ha comunicado restaura la hipofunción colinérgica central y con ello mejora la memoria y la cognición. Un inhibidor de la AChE comercialmente disponible es Cognex, que se comercializa como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer como cápsula que contiene clorhidrato de tacrina, disponible por Parke-Davis División de Warner-Lambert Company. Otro inhibidor de la AChE disponible comercialmente es Aricept, que es una cápsula que contiene clorhidrato de donepecilo, disponible de Eisai. Otros inhibidores de la AChE comunicados incluyen Amirina de Nikken Pharmaceuticals, SW-10888 de Sumitomo, MF-217 de Mediolanum Pharmaceutici-Angelini, Ro 45-5934, HP- 290 de Hoesht-Russel, ENA 713 de Sandoz, Itamelina de Hoesht, Metrifonato de Bayer-Wiles, Tak 177 de Takeda,

CP 118.954 de Pfizer, Galantamina de Naesheim Pharmaceuticals, ONO 1603 de Ono, Zifrosilona de Marión Merrel Dow. Véanse, por ejemplo los inhibidores de la AChE expuestos en Brufani et al, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., pp. 171-177 (1996); Schmidt et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., páginas 217-221 (1996); Vargas et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., páginas 251-255 (1996); Greig et al., Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy, eds. Becker et al., páginas 231-237 (1996); y Giacobini, Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy eds. Becker et al., páginas 187-204 (1996). Tales inhibidores de la AChE incluyen la eptastigmina, el metrifonato y la fenserina. Sin embargo, ciertos inhibidores de la AChE tienen una eficacia limitada, son difíciles de evaluar, pueden afectar a la función hepática, están contraindicados en muchos estados morbosos y pueden causar efectos secundarios (por ejemplo, hepatotoxicidad, cefalea, mialgia, náuseas/vómitos, dispepsia, mareos, ataxia, anorexia y diarrea).

Sería deseable proporcionar un procedimiento útil para la prevención y el tratamiento de una afección o trastorno administrando a un paciente susceptible a o que sufre de tal afección o trastorno un producto terapéutico capaz de afectar el nivel de ACh dentro de ese paciente. Sería altamente beneficioso proporcionar a individuos que sufren de ciertos trastornos (por ejemplo, enfermedades del SNC) interrupción de los síntomas de los trastornos por la administración de una composición farmacéutica que contenga un ingrediente activo que tenga farmacología nicotínica y que tenga un efecto beneficioso (por ejemplo, en el funcionamiento del SNC), pero que no dé ningún efecto secundario asociado. Sería altamente deseable ofrecer una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con los receptores nicotínicos, tales como los que tienen el potencial de afectar en el funcionamiento del SNC, pero que cuando se utiliza en una cantidad suficiente como para afectar al funcionamiento del SNC, el compuesto no afecte significativamente a los subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir efectos secundarios indeseables (por ejemplo, actividad apreciable en el músculo esquelético y las zonas de los ganglios).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de al menos dos componentes, siendo uno de los componentes un agonista nicotínico y siendo uno de los componentes un inhibidor de acetilcolinesterasa, en la que el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezilo.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el agonista nicotínico posee selectividad para un subtipo a4p2 de receptor nicotínico.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el agonista nicotínico posee selectividad para un subtipo a4p4 de receptor nicotínico.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que el agonista nicotínico es una amina aril-sustituida.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que el agonista nicotínico es E-metanicotina.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el agonista nicotínico es (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3- piridil)-4-penten-2-amina.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en medicina.

8. Uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que incorpora un agonista nicotínico y donepezilo como un inhibidor de la acetilcolinesterasa en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC).

9. Una composición farmacéutica que incorpora un agonista nicotínico y un inhibidor de la acetilcolinesterasa que es donepezilo para el uso en la prevención o tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC).

10. El uso de la reivindicación 8 o la composición de la reivindicación 9, en los que el trastorno del sistema nervioso central (SNC) es seleccionado del grupo que consiste en demencia presenil (inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), Parkinsonismo, incluyendo la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette.

11. El uso de reivindicación 8 o la composición de la reivindicación 9, por los que el agonista nicotínico posee selectividad para un subtipo a4(32 de receptor nicotínico.

12. El uso o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 u 11, por los que el agonista nicotínico posee selectividad para un subtipo a4(34 de receptor nicotínico.

13. El uso de reivindicación 8 o la composición de la reivindicación 9, en los que el agonista nicotínico es una amina aril-sustituida.

14. El uso de reivindicación 8 o la composición de la reivindicación 9, en los que el agonista nicotínico es E- metanicotina.

15. El uso de reivindicación 8 o la composición de la reivindicación 9, en los que el agonista nicotínico es (2S)-(4E)- N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridil)-4-penten-2-amina.