Formas polimórficas de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amonio para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Una mezcla de polimorfos que comprende:

a) un polimorfo cristalino de A de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2- amonio que exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene unos picos característicos expresados en grados (2-θ

º) a aproximadamente 7.6, 15.2 y 19.7 y

b) un polimorfo cristalino de B de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2- amonio que exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene unos picos característicos expresados en grados (2-θº) a aproximadamente 8.0, 9.6 y 16.1.

Formas polimórficas de p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5-isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amonio para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central

Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de los EE. UU. N.º 60/746.821, presentada el 5 9 de mayo de 2006.

Campo de la invención La presente invención se refiere a formas polimórficas novedosas de p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amonio, así como composiciones farmacéuticas que incluyan las formas polimórficas. La presente invención también se refiere a las formas polimórficas novedosas para tratar una gran variedad de afecciones y trastornos, y en particular afecciones y trastornos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo.

Antecedentes de la invención En la formulación de composiciones de fármacos, es importante que la sustancia farmacéutica esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar convenientemente. Esto es importante, no únicamente desde el punto de vista de la obtención de un proceso de producción comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la producción posterior de composiciones farmacéuticas que comprendan el compuesto activo.

Además, en la producción de composiciones de fármacos, es importante que se obtengan, tras la administración al paciente, unas características de concentración plasmática del fármaco constantes, reproducibles y fiables.

La estabilidad química, estabilidad en estado sólido y el periodo de validez de los principios activos son también factores muy importantes. La sustancia farmacéutica, y las composiciones que la contienen, deberían, preferentemente, poderse almacenar de manera eficaz durante periodos apreciables de tiempo, sin mostrar un cambio significativo en las características físico-químicas del componente activo (p. ej., su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) .

Además, también es importante ser capaz de proporcionar fármacos en una forma que sea tan pura químicamente 25 como sea posible.

El experto comprenderá que, normalmente, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma estable, tal como una forma cristalina estable, esto puede proporcionar ventajas, desde el punto de vista de facilidad de la manipulación, facilidad de preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas y unas características de solubilidad más fiables.

Se sabe que el compuesto (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5-isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amina proporciona beneficios en el área del tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso central. El compuesto, su síntesis, y su uso en métodos de tratamiento médico se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 99/65876 de Caldwell et al. y en la solicitud de los EE. UU. 11/270.018, WO 2006/053039 se presenta sales de tipo hidroxibenzoato de compuestos de metanicotina.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a dos formas polimórficas de p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amonio (de aquí en adelante en la presente denominadas como polimorfos A y B) , métodos para preparar las formas polimórficas y composiciones farmacéuticas que incluyen las formas polimórficas. Se presentan específicamente los polimorfos A y B de la sal p-hidroxibenzoica de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5

isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amina.

La presente invención también se refiere a las formas polimórficas para su uso en el tratamiento y/o prevención de una amplia variedad de afecciones o trastornos, y en particular aquellos trastornos caracterizados por una disfunción de la neurotransmisión nicotínico-colinérgica, incluidos los trastornos que conllevan la neuromodulación de la liberación de neurotransmisores, tal como la liberación de dopamina. La presente invención también se refiere a las 45 formas polimórficas para su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos tales como los trastornos del sistema nervioso central (SNC) , que se caracterizan por una alteración de la liberación normal de neurotransmisores, y también para el tratamiento de ciertas afecciones (p. ej., el alivio del dolor) . Las formas polimórficas novedosas, o composiciones farmacéuticas que incluyen tales formas polimórficas, pueden administrarse a un sujeto en una cantidad eficaz.

Se pueden proporcionar las formas polimórficas en forma de una composición farmacéutica que incluya una cantidad eficaz de la mezcla de las formas polimórficas tal como se describe en la presente. Las composiciones farmacéuticas que incorporan la forma o las formas polimórficas del p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amonio, el cual, cuando se emplea en cantidades eficaces, interacciona con sitios del receptor nicotínico relevantes de un individuo y, por lo tanto, actúa como un agente terapéutico para tratar y prevenir

una gran variedad de afecciones y trastornos, en particular aquellos trastornos caracterizados por una alteración de la liberación normal de neurotransmisores.

Se cree que las composiciones farmacéuticas son seguras y eficaces en lo que se refiere a la prevención y tratamiento de una gran variedad de afecciones y trastornos tal como se describe a continuación.

Los aspectos anteriores y otros diferentes de la presente invención se explican detalladamente en la descripción detallada y en los ejemplos expuestos a continuación.

Descripción detallada A continuación se describen detalladamente dos formas polimórficas del p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5[3- (5-isopropoxipiridin) il]-4-penten-2-amonio, composiciones farmacéuticas, métodos para preparar esas formas y las formas para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una sal de la invención en forma sustancialmente cristalina. Aunque los autores han observado que es posible producir formas salinas de la invención en formas que son cristalinas en más de un 80%, con la expresión “sustancialmente cristalina” incluyen las que son cristalinas en más de un 20%, preferentemente en más de un 30%, y más preferentemente en más de un 40% (p.

ej., un valor superior a cualquiera de los siguientes: 50, 60, 70, 80 o 90%) .

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, también se proporciona una forma salina de la invención en forma parcialmente cristalina. Con la expresión “parcialmente cristalina” los autores incluyen las que son cristalinas en un 5% o entre un 5% y un 20%. El experto puede determinar el grado (%) de cristalinidad utilizando difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) . Otra técnicas, tales como la microcalorimetría, calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) , espectroscopía Raman, FT-IR y RMN en estado sólido también pueden utilizarse.

El término “estabilidad” tal como se define en la presente incluye la estabilidad química y la estabilidad en estado sólido. Con la expresión “estabilidad química” los autores incluyen que puede ser posible almacenar las formas salinas de la invención en una forma aislada, o en forma de una composición en la cual se proporcionan mezcladas 25 con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (p. ej., en una forma farmacéutica oral tal como un comprimido, cápsula, etc.) , en condiciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de descomposición o degradación química. Con la expresión “estabilidad en estado sólido” los autores incluyen que puede ser posible almacenar las formas salinas de la invención en una forma sólida aislada, o en forma de una composición sólida, en la cual se proporcionan mezcladas con portadores, diluyentes o adyuvantes 30 farmacéuticamente aceptables (p. ej., en una forma farmacéutica oral tal como un comprimido, cápsula, etc.) , en condiciones de almacenamiento normales con un grado insignificante de transformación del estado sólido (p. ej., cristalización, recristalización, transición de fase del estado sólido, hidratación, deshidratación, solvatación o desolvatación) . Algunos ejemplos de “condiciones de almacenamiento normales” incluyen temperaturas de entre menos 80 y más 50 ºC (preferentemente entre 0 y 40 ºC y más preferentemente temperaturas ambiente tales como 35 de 15 a 30 ºC) , presiones de entre 0.1 y 2 bar (preferentemente a presión atmosférica) , humedades relativas de entre un 5 y un 95% (preferentemente de un 10 a un 60%) , y/o exposición... [Seguir leyendo]

1. Una mezcla de polimorfos que comprende:

a) un polimorfo cristalino de A de p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5-isopropoxipiridin) il]-4-penten-2

amonio que exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene unos picos característicos expresados en grados (2-8º) a aproximadamente 7.6, 15.2 y 19.7 y

b) un polimorfo cristalino de B de p-hidroxibenzoato de (2S) - (4E) -N-metil-5-[3- (5-isopropoxipiridin) il]-4-penten-2amonio que exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene unos picos característicos expresados en grados (2-8º) a aproximadamente 8.0, 9.6 y 16.1.

2. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 1, donde la proporción del polimorfo A respecto al polimorfo B está comprendida entre 5:95 y 95:5.

3. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 1, donde el polimorfo A tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente idéntico al mostrado en la tabla 1

Tabla 1. Picos únicos de los rayos X de polvo seleccionados para los polimorfos A.

4. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 1, donde el polimorfo B tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente idéntico al mostrado en la tabla 2

5. La mezcla de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en terapia.

28 Corregido Distancia (Å) Intensidad rel.

6.4 13.9 md

7.6 11.7 mf

8.2 10.7 d

10.2 8.6 md

14.7 6.0 md

15.2 5.8 f

16.4 5.4 md

17.7 5.00 md

18.1 4.89 md

19.0 4.67 d

19.7 4.51 m

21.9 4.05 md

22.2 4.01 md

22.6 3.93 md

22.8 3.89 md

23.5 3.79 m

23.8 3.73 md

24.2 3.68 md

27.2 3.28 d

28.5 3.13 md

30.6 2.92 m

34.9 2.57 md

36.6 2.46 md

Tabla 2. Picos únicos de los rayos X de polvo seleccionados para los polimorfos B.

28 Corregido Distancia (Å) Intensidad rel.

7.7 11.4 f

8.0 11.0 mf

9.6 9.2 m

10.5 8.4 md

15.5 5.7 m

16.1 5.5 f

16.9 5.2 m

18.4 4.82 d

19.0 4.66 d

21.1 4.20 md

21.9 4.05 md

22.9 3.87 md

23.5 3.79 md

23.7 3.75 md

27.0 3.30 md

6. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en un método para tratar un trastorno del sistema 5 nervioso central.

7. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 6, donde el trastorno se selecciona a partir del grupo constituido por: deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo leve, demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia de tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, complejo de demencia asociado al SIDA, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo.

8. La mezcla de acuerdo con la reivindicación 6, donde el trastorno se selecciona a partir del grupo constituido por: demencia de leve a moderada de tipo Alzheimer, trastorno por déficit de atención, deterioro cognitivo leve y deterioro de la memoria asociado con la edad.

9. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de polimorfos A y B tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y uno o más diluyentes, excipientes y/o portadores inertes farmacéuticamente aceptables.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en terapia.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en un método para tratar un 20 trastorno del sistema nervioso central.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, donde el trastorno se selecciona a partir del grupo constituido por: deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo leve, demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia de tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, complejo de demencia asociado al SIDA, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, donde el trastorno se selecciona a partir del grupo constituido por: demencia de leve a moderada de tipo Alzheimer, trastorno por déficit de atención, deterioro cognitivo leve y deterioro de la memoria asociado con la edad.

14. El uso de una mezcla de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el trastorno se selecciona a partir del grupo constituido por: deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo leve, demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia de tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, complejo de demencia asociado al SIDA, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo.