(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida, nuevas formas de sales, y métodos de usos de los mismos.

Un clorhidrato de (2S,3R)-N-(24U3-piridinifimetil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) bezofruran-2-carboxamida o un hidratoo solvato del mismo.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a clorhidratos de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida e hidratos y solvatos de los mismos. La presente invención también se refiere a monocloruro de (2S, 3R) -N- (2 ( (3 -piridinil) metil) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo. La presente invención también se refiere también a métodos para la preparación de estos compuestos. Estos compuestos se pueden utilizar en métodos para tratar una amplia variedad de afecciones y trastornos, incluyendo los asociados con disfunción de los sistemas neNiosos central y autónomo.

Antecedentes de la invención [0002] Los receptores nicolínicos neuronales (NNR) característicos del sistema nervioso central (SNC) han mostrado ocurrir en varios subtipos, los más comunes de los cuales son los subtipos a4¡¡2 y a7. Véase, por ejemplo, Schmilt, Med actual. Chem. 7: 749 (2000) . Los ligandos que interaccionan con el subtipo NNR a7 se han propuesto como ﾭ1584 (2006) Y las referencias en él con respecto a la camprensión de fondo del subtipo neuronal de receptor nicotínico a7. Destacados entre esas afecciones y trastornos están el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la inflamación, la angiogénesis, el dolor neuropático, y la fibromialgia.

Hay un número reducido de NNR del hipocampo en el tejido cerebral postmortem de pacientes esquizofrénicos.Además, existe una mejor efecto psicológico en pacientes con esquizofrenia fumadores en comparación con los no fumadores. La nicotina mejora déficits de sincronización sensorial en animales y esquizofrénicos. El bloqueo del subtipo NNR a7 induce un déficit de sincronización similar al observado en la esquizofrenia. Véase, por ejemplo, Leonard et al, Boletín de esquizofrenia 22 (3) :. 431 (1996) . Estudios bioquimicos, moleculares y genéticos del proceso sensorial, en pacientes con déficit de sincronización potencial P50 evocado auditivamente sugieren que el subtipo NNR a7 puede funcionar en una via neuronal inhibitoria. Véase, por ejemplo, Freedman et al., Psiquiatria biológica 38 (1) : 22 (1995) . [0004] Más recientemente, se ha propuesto que los NNR a7 son mediadores de la angiogénesis, como se describe por Heeschen etal., J. Clin. Inves!. 100: 527 (2002) . En estos estudios, se demostró que la inhibición del subtipo a7 disminuye la angiogénesis inflamatoria. También, los NNR a7 se han propuesto como objetivos para el control del crecimiento tumoral y la neurogénesis (Utsugisawa et al, Molecular Brain Research 106 (1-2) :. 88 (2002) Y la solicitud de patente US 2002/0016371. Por último, el papel del subtipo a7 en la cognición (Levin y Rezvani, Objetivos actuales de fármacos: SNC y Trastornos Neurológicos 1 (4) : 423 (2002», neuroprotección (O'Neill et al, Objetivos actuales de fármacas:. SNC y trastornos neurológicas 1 (4) : 399 (2002) Y Jeyarasasingam y otros, Neuroscience 109

(2) :275 (2002) ) y el dolor neuropático (Xiao et al, Proc Nat Acad Sci (EE.UU.) 275 (2002) ) , 99 (12) : 8360 (2002» ha sido reconocido recientemente. [0005] Se ha informado que varios compuestos interactuan con el NNR a7 y se han propuesto como terapias sobre esa base. Véase, por ejemplo, PCT WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCT WO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662, PCT WO 02/16355, PCT WO 02/16356, PCT WO 02/16357, PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358, Stevens et al., Psychopharm. 136:. 320 (1998) , Dalle et al, J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001) Y Macar et al .. Bioorg. Med. Chem. Let!. 11: 319 (2001) Y las referencias incluidas, can respecto a la enseñanza de antecedentes del NNR a7 y a las terapias propuestas. Entre estos compuestos, un tema estructural común es el de la amina bicíclica terciaria sustituida (por ejemplo, quinuclidina) .También se ha informado que similares compuestos sustituidos de quinuclidina se unen a receptores muscarínicos. Véase, por ejemplo, Patentes US 5.712.270 de Sabb y PCT s WO 02/00652 Y WO 02/051841 [0006] Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que están asociados con varios efectos secundarios indeseables, por ejemplo, estimulando músculos y receptores ganglionares. Sigue existiendo una necesidad de compuestos, camposiciones, y métodos para prevenir o tratar varias afecciones o trastomos, tales como trastornos del SNC, incluyendo el alivio de síntomas de estos trastornos, donde los compuestos exhiben farmacología nicotínica con un efecto beneficioso, en concreto sobre el funcionamiento del SNC, pero sin significativos efectos secundarios asociados. Hay una necesidad de compuestos, composiciones, y métodos que afecten al funcionamento del SNC sin afectar significativamente a los subtipos de receptores nicotínicos que tienen potencial para inducir efectos secundarios indeseables, tales como una actividad apreciable en lugares de músculo esquelético y cardiovascular. La presente invención proporciona tales compuestos, composiciones y métodos.

Resumen de la invención [0007] Se describe aquí (2S, 3R) N- (2- ( (3-piridinil) metil-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. También se describe (2S, 3R) N- (2- ( (3-piridinil) metil-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida, en forma sustancialmente pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. También se describe (2S, 3 R) N- (2- ( (3-piridinil) metil-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2ﾭcarboxamida, sustancialmente libre de isómeros (2S, 3S) , (2R, 3S) o (2R, 3R) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Además, se describe aqui estereoisomencalmente enriquecido (28, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil-l-azabiciclo [22, 2] oct-3-il) benzufuran-2-carboxamida, o una sal farmacéutica mente aceptable de la misma. En una realización, el exceso enantiomérico y/o diastereoisomérico es del 90% o mayor. En una realización, el exceso enantiomérico y/o diastereomérico es 95% o mayor. En una realización, el exceso enantiomérico y/o diastereomérico es 98% o mayor. En una realización, el exceso enantiomérico y/o diastereomérico es 99% o mayor. En una realización, el exceso enantiomérico y/o diastereomérico es 99, 5% o mayor. [0009] Otro aspecto descrito aqui es una sal ácida de (28.3R) N- (2- ( (3-piridinil) metil-l-azabiciclo [222] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida, en la que el ácido se selecciona entre ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido p-toluenosulfónico, ácido galactárico (múcico) , ácido D-mandélico, ácido D-tartárico, ácido metanosulfónico, ácidos R-Y 8-1 O-camforsuftónico, ácido cetoglutárico, o ácido hipúrico. En una realización, la estequiometría de (28, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida al ácido es 2:1, 1:1, o 1:2. En una realización, la estequiometría es de 1 :1. Un aspecto de la presente invención es un clorhidrato de (28, 3R) -N- (2- ( (3piridinil) metil) -l-azabiciclo [22, 2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o uno de sus hidratos o solvatos, incluyendo hidratos o solvatos parciales. Una realización adicional es monoclorhidrato de (28.3R) -N- (2- ( (3-piridinil) methyt) -1azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo, incluyendo hidratos o solvatos parciales. [0010] También se describen aquí unas sintesis escalables de (28, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamiday nuevos intermedios. [0011] El alcance de la presente invención incluye todas las combinaciones de aspectos, realizaciones y preferencias aqui descritas. Breve descripción de las Figuras [0012]

Figuras lAl-1A4 ilustran respuestas de receptores a7 de rata expresados en células de mamífero GH4Cl a (28, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -l-azabiciclo [2.2, 2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida; el racemato, concretamente una mezcla de (28, 3R) , (2R, 38) , (2R, 3R) Y (28, 38) ; los estereoisómeros individuales, y acetilcolina (ACh) .

La Figura 18 ilustra una comparación de las respuestas de receptores funcionales de rata a7 expresados en células de mamiferos GH4Cl a (28, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida; el racemato, concretamente una mezcla de (28, 3R) , (2R, 38) , (2R, 3R) Y (28, 38) , Y los estereoisómeros individuales dentro del rango efectivo de concentración de plasma.

La Figura 2A ilustra respuestas de receptores humanos a7 expresados en ovocitos de Xenopus a (28, 3R) -N- (2- ( (3piridinil) metil) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida.

La Figura 28 ilustra respuestas de control de receptores humanos a7 después de la aplicación del compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) bezofruran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo.

2. Un mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]0ct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo.

3. Uso de un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central, inflamación, dolor, o la neovascularización.

4. El uso de un clohidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo[2.2.2]0ct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento

o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central, inflamación, dolor o neovascularización en un paciente humano, en el que la dosis de clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo es de 1 a 500 mg/24hr/paciente.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, inflamación, dolor, o neovascularización.

6. Un clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]0ct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo O mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, inflamación, dolor o neovascularización en un paciente humano, en donde la dosis de un clohidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2carboxamidao o un hidrato o solvato del mismo es 1 a 500 mgI24hr/patient.

7. Un uso según la reivindicación 4 o un compuesto para uso según la reivindicación 6, en el que la dosis es de 1 a 300 mgl24hr/paciente humano.

8. El uso de un clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i1) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo[2.2.2]0ct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, inflamación, dolor O neovascularización, en el que la dosis de un clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismoes entre 1 O glkg Y menos de 1 00 g Ikg de peso de paciente.

9. Un clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, inflamación, dolor o neovascularización en el que la dosis de un clorhidrato de (2S, 3R) N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo o mono-clorhidrato de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un hidrato o solvato del mismo es entre 1 O glkg Y menos de 1 00 g/kg de peso del paciente.

10. El uso de la reivindicación 3, 4, 7 o 8 o un compuesto para uso según la reivindicación 5, 6, 7 o 9, en el que el trastorno del sistema nervioso central se caracteriza por una alteración en la liberación normal del neurotransmisor.

11. El uso de la reivindicación 3, 4, 7, 8 o 10 o un compuesto para uso según la reivindicación 5, 6, 7, 9 o 10, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona entre el deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria asociado con la edad, demencia pre-senil, aparición precoz de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por micro-infarto, demencia relacionada con SIDA, demencia por VIH, infartos cerebrales múltiples, Parkinsonismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, depresión, dislexia, esquizofrenia, disfunción cognitiva en la esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivocompulsivos, o síndrome de Tourette.

12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 7, 8, 10 Y 11 o un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7, 9, 10 Y 11, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, mania, trastorno de déficit de atención, hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, disfunción cognitiva en la esquizofrenia, Idepresión, trastornos obsesivo-compulsivos, o síndrome de Tourette.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7, 9, 10, 11 Y 12 Y uno o más vehiculos farmacéuticamente aceptables.

Compuesto A en linen celtdar o7 de rata G1t4C1

0.002 0.005

FIGURA 1A.3

ACh en linea celular a7 de rata GH4C1

Figura 1A.4

M M °

riG. 2A

Activacion a7

A

901101 11-091 at 94 I 10 199 19410

Concentracien Compuesto A, pM

•

59 4' SI 4 4 4:0 t 4

(lies) Napo op tiopeugdxa ap odwali 8 V

a •

friarmas On H-dMrit:

eBas) opho op uopemplxo op °dwell.

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