Amidas de diazabicicloalcanos selectivas de subtipo del receptor de acetilcolina nicotínica.

Un compuesto de la fórmula I:

donde n tiene el valor de 0 o 1,

y

Cy es un grupo heteroaril elegido del grupo de 2-furanil, 3-furanil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 3- isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 2-tiazolil, 4- tiazolil, 5-tiazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, 5-isotiazolil, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,2,4-tiadiazol- 3-il; 1,2,4-tiadiazol- 5-il y 4-piridinil. cuyos grupos heteroaril son opcionalmente sustituídos con hasta tres sustituyentes no-hidrógeno independientemente seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 alquilo sustituído, C2-6 alquenil, C2-6 alquenil sustituído, C2-6 alquinil, C2-6 alquinil sustituído, un heterociclil,

Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere a compuestos que se unen a y modulan la actividad de receptores de acelticolina nicotinica neuronal, a composiciones farmaceuticas conteniendo estos compuestos y a metodos de usar estos compuestos para tratar una amplia variedad de afecciones y trastornos, incluyendo los asociados con disfunción del sistema nervioso central (SNC) .

Antecedentes de la Invención [0002] El potencial terapeutico de los compuestos que se dirigen a receptores nicotinicos neuronales (NNRs) , tambien conocidos como receptores de acetilcolina nicotinica (nAChRs) , ha sido el sujeto de diversas revisiones recientes (ver Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005) , Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: SNC Neurol. Disord. 3: 123 (2004) , Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004) , Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004) , Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: SNC Neurol. Disord. 1: 349 (2002) ) . Entre las clases de indicaciones para las que se han propuesto ligandos de NNR como terapias estan trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, trastorno de falta de atención y esquizofrenia (Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004) , Levin y Rezvani, Curr. Drug Targets: SNC Neurol. Disord. 1: 423 (2002) , Graham et al., Curr. Drug Targets: SNC Neurol. Disord. 1: 387 (2002) , Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20 (7) : 1057 (2004) , y McEvoy y Allen, Curr. Drug Targets: SNC Neurol. Disord. 1: 433 (2002) ) ; dolores e inflamación (Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) : 369 (2004) , Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14 (10) : 1191 (2005) , Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004) , Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004) ) ; depresión y ansiedad (Shytle et al., Mol. Psychiatr y 7: 525 (2002) , Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004) , Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002) ) ; neurodegeneración (O'Neill et al., Curr. Drug Targets: SNC Neurol. Disord. 1: 399 (2002) , Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003) , Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004) ) ; enfermedad de Parkinson (Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001) ) ; adicción (Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002) , Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (22) : 4889 (2005) ) ; obesidad (Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003) ) ; y sindrome de Tourette (Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18 (4) : 457 (2004) , Young et al., Clin. Ther. 23 (4) : 532 (2001) ) .

WO 2004/016616 revela diazabicicloalcanos aril-sustituidos como agonistas de nAChR para el tratamiendo de p. ej. trastornos de deficit cognitivo o enfermedad de Alzheimer.

WO 2004/076453 revela derivados de diazabiciclico aril, que son ligandos colinergicos en los receptores de acetilcolina nicotinica.

WO 2006/124748 revela compuestos multiciclicos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y metodos para su uso en, por ejemplo, el tratamiento de trastornos cognitivos.

Una limitación de algunos compuestos nicotinicos es que estan asociados con diversos efectos secundarios no deseados, por ejemplo, por estimular receptores musculares y gangliónicos. Seria deseable tener compuestos, composiciones y metodos para prevenir y/o tratar diversas afecciones o trastornos (por ejemplo, trastornos SNC) , incluyendo aliviar los sintomas de estos trastornos, donde los compuestos presentan farmacologia nicotinica con un efecto beneficioso (por ejemplo, sobre el funcionamiento del SNC) , pero sin efectos secundarios asociados significativos. Seria ademas altamente deseado proporcionar compuestos, composiciones y metodos que afecten a la función del SNC sin afectar significativamente aquellos subtipos de receptores que tienen el potencial para inducir efectos secundarios no deseados (por ejemplo, actividad apreciable en sitios del musculo cardiovascular y esqueletico) . La presente inveción proporciona tales compuestos y composiciones.

Resumen de la Invención [0007] La presente invención proporciona ciertos compuestos de amida que pueden estar formados a partir de ciertos acidos heteroaril carboxilicos y ciertos diazabicicloalcanos, particularmente 3, 7-diazabiciclo [3.3.0] octano y 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano. Estos compuestos de amida se unen con alta afinidad a los NNRs del subtipo 04[2, encontrado en el SNC, y presentan selectividad para el subtipo 04[2 sobre el subtipo 07 NNR, tambien hallados en el SNC. La presente invención tambien se refiere a sales farmaceuticamente aceptables preparadas a partir de estos compuestos y las composiciones farmaceuticas de los mismos, que pueden usarse para tratar y/o impedir una amplia variedad de afecciones o trastornos, y particularmente

esos trastornos caracterizados por la disfunción de neutransmisión colinergica nicotinica o la degeneración de las neuronas coligernicas nicotinicas. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar y/o impedir trastornos, como trastornos SNC, y tambien para tratar ciertas afecciones (por ejemplo, aliviar el dolor y la inflamación) , en mamiferos con necesidad de tal tratamiento.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo formado por deficiencia de memoria asociada con la edad, deficiencia cognitiva leve, demencia presenil (aparición temprana de la enfermedad de Alzaheimer) , demencia senil (demencia tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, demencia compleja de VIH, trastorno de deficit de atención, trastorno de hiperactividad con deficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, y trastorno esquizoafectivo. Ademas se proporcionan compuestos para uso en un tratamiento de trastornos seleccionados del grupo consistiendo en el tratamiento de demencia leve a moderada tipo Alzeheimer, trastorno de deficit de atención, deficiencia cognitiva leve y deficiencia de memoria asociada con la edad.

Las composiciones farmaceuticas incorporan un compuesto de la presente invención que, cuando se emplea en cantidades eficaces, interactua con sitios relevantes del receptor nicotinico de un sujeto, y por tanto actua como un agente terapeutico para tratar e impedir una amplia variedad de afecciones y trastornos. Las composiciones farmaceuticas proporcionan un beneficio terapeutico a los individuos que sufren tales trastornos y presentan manifestaciones clinicas de tales trastornos, porque los compuestos dentro de esas composiciones, cuando se emplean en cantidades eficaces, pueden (i) presentar farmacologia nicotinica y afectar a sitios relevantes con receptores nicotinicos (por ejemplo, actuan como un agonista farmac6logico para activar receptores nicotinicos) y/o (ii) provocan secreción de neurotramisores, y por tanto impiden y suprimen los sintomas asociados con esas enfermedades. Ademas, los compuestos tienen el potencial para (i) incrementar el numero de receptores colinergicos nicotinicos del cerebro del paciente, (ii) presentar efectos neuroprotectores, y/o (iii) cuando se emplean con cantidades eficaces, no causar efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, incrementos significativos en la presión sanguinea y frecuencia cardiaca, efectos negativos significativos sobre el tracto gastro intestinal, y efectos significativos sobre el musculo esqueletico) . Se cree que las composiciones farmaceuticas formadas por los compuestos de la invención, se creen son seguras y eficaces respecto a la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos.

Lo anterior y otros aspectos de la presente invención son explicados en detalle en la descripción detallada y los ejemplos expuestos abajo.

Breve Descripción de las Figuras [0011] La Figura 1 es un grafico mostrando los resultados de un estudio sobre reconocimiento de objeto en ratas tratadas oralmente con N- (5-clorofuran- 2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano. Los resultados se muestran como una función del indice de reconocimiento (%) contra la dosis (mg/kg) .

La Figura 2 es un grafico mostrando los resultados de un estudio sobre reconocimiento de objeto en ratas tratadas oralmente con N- (5-clorofuran- 2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano. Los resultados se muestran como una función del indice de reconocimiento (%) contra la dosis (mg/kg) .

Descripción Detallada [0012] Los compuestos selectivos de subtipo, las composiciones farmaceuticas incluyendo estos compuestos, los metodos de preparar los compuestos, son descritos en detalle abajo.

Los compuestos y los metodos descritos aqui seran mejor entendidos con referencia a las siguientes realizaciones preferidas. Las siguientes definiciones seran utiles para definir el campo de la invención:

En esta... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I:

donde n tiene el valor de 0 o 1, y

Cy es un grupo heteroaril elegido del grupo de 2-furanil, 3-furanil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 3isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 1, 3, 4-oxadiazol-2-il, 1, 2, 4-oxadiazol-3-il, 1, 2, 4-oxadiazol-5-il, 2-tiazolil, 4tiazolil, 5-tiazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, 5-isotiazolil, 1, 3, 4-tiadiazol-2-il, 1, 2, 4-tiadiazol- 3-il; 1, 2, 4-tiadiazol5-il y 4-piridinil.

cuyos grupos heteroaril son opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes no-hidr6geno independientemente seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 alquilo sustituido, C2-6 alquenil, C2-6 alquenil sustituido, C2-6 alquinil, C2-6 alquinil sustituido, un heterociclil,

que contiene de 3 a 10 miembros, incluyendo uno o mas heteroatomos seleccionados a partir del oxigeno, azufre y nitrógeno, radical heterociclil sustituido que contiene de 3 a 10 elementos, incluyendo uno o mas heteroatomos seleccionados a partir de oxigeno, azufre y nitrógeno, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo sustituido, C5-10 aril, C5-10 heteroaril, C5-10 aril sustituido, C5-10 heteroaril sustituido,

C1-6 alquilo-C5-10 aril, C1-6 alquilo-C5-10 heteroaril, C1-6 alquilo sustituido-C5-10 aril, C1-6 alquilo sustituido-C5-10 heteroaril, C5-10 aril-C1-6 alquilo, C5-10 heteroaril-C1-6 alquilo, C1-10 aril sustituido-C1-6 alquilo, C5-10 heteroaril sustituido-C1-6 alquilo, halo, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C (=O) NR'R", -NR'C (=O) R", -C (=O) R', -C (=O) OR', -OC (=O) R', -OC (=O) NR'R", -NR'C (=O) OR", -SO2R', -SO2NR'R", y -NR'SO2R",

donde cada uno de R' y R" son independientemente seleccionados de hidr6geno, C1-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo, un radical heterociclil que contiene de 3 a 10 elementos incluyendo uno o mas heteroatomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, C1-10 aril, C1-10 heteroaril y C5-10 aril-C1-6 alquilo, o R' y R" junto con los atomos a los que estan unidos forman un radical heterociclil que contiene de 3 a 10 elementos incluyendo uno o mas heteroatomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno,

en donde el termino "sustituido'', cuando es aplicado a alquilo, alquenil, alquinil, un radical heterociclil que contiene de 3 a 10 elementos incluyendo uno o mas heteroatomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, cicloalquilo, aril, heteroaril, alquiloaril, alquiloheteroaril, arilalquilo y heteroarilalquilo, se refiere a la sustitución por uno o mas alquilo, aril, heteroaril, halo, grupos -OR' y -NR'R", o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde:

Cy es seleccionado de 2-furanil o 3-furanil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 1, 3, 4-oxadiazol-2-il, 1, 2, 4-oxadiazol-3-il, 1, 2, 4-oxadiazol-5-il, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5tiazolil, 3-isotiazolil, 4-isotiazolil, 5-isotiazolil, 1, 3, 4-tiadiazol-2-il, 1, 2, 4-tiadiazol- 3-il, 1, 2, 4-tiadiazol-5il y 4-piridinil, cuyos grupos heteroaril son opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes nohidr6geno seleccionados independientemente de C1-8 alquilo, C1-6 alquilo sustituido, halo, y C2-6 alquinil sustituido con fenil.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde n es 1:

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 en donde Cy es 2-furanil.

5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 en donde Cy es 2-furanil sustituido con halo.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N- (furan-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (3-metilfuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (5-metilfuran-2-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (3-clorofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (5-clorofuran-2ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (3-bromofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (5bromofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (4-fenilfuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (5- (2-piridinil) furan-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (5- (feniletinil) furan-2-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (furan-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (oxazol-2-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (oxazol-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (oxazol-5-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (isoxazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (isoxazol-4ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (isoxazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (3bromoisoxazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (3-metoxiisoxazol-5-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (1, 2, 4-oxadiazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (1, 2, 4-oxadiazol5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (1, 3, 4-oxadiazol-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0]octano, N (tiazol-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (tiazol-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N (tiazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0]octano, N- (isotiazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N (isotiazol-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (isotiazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0]octano, N- (1, 2, 4-tiadiazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, N- (1, 2, 4-tiadiazol-5-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.0]octano, N- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.0]octano, N- (piridin-4-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.0] octano, y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N- (furan-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (3-metilfuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (5-metilfuran-2-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (3-clorofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (5-clorofuran-2ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (3-bromofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (5bromofuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (4-fenilfuran-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (5- (2-piridinil) furan-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (5- (feniletinil) furan-2-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (furan-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (oxazol-2-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (oxazol-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (oxazol-5-ilcarbonil) 3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (isoxazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano, N- (isoxazol-4ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (isoxazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (3bromoisoxazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (3-metoxiisoxazol-5-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (1, 2, 4-oxadiazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (1, 2, 4ºxadiazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (1, 3, 4-oxadiazol-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (tiazol-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (tiazol-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (tiazol-5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (isotiazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (isotiazol-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (isotiazol-5-ilcarbonil) -3, 7diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (1, 2, 4-tiadiazol-3-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (1, 2, 4-tiadiazol5-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, N (piridin-4-ilcarbonil) -3, 7-diazabiciclo[3.3.1] nonano, y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.

8. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central.

9. Una composición farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o mas diluyentes, excipientes y/o soportes inertes farmaceuticamente aceptables.

10. Uso de un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición conforme a la reivindicación 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

11. Un compuesto de la reivindicación 8 o el uso de la reivindicación 10, en donde el trastorno es seleccionado del grupo formado por deficiencia de memoria asociada con la edad, deficiencia cognitiva leve, demencia presenil (aparición temprana de la enfermedad de Alzaheimer) , demencia senil (demencia del tipo Alzheimer) , demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad de Alzheimer, derrame cerebral, complejo de demencia ligada a VIH, trastorno de deficit de atención, trastorno de hiperactividad

con deficit de atención, dislexia, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y transtorno esquizoafectivo.

12. Un compuesto o uso de la reivindicación 11, en donde el trastorno es seleccionado del grupo formado por demencia leve a moderada tipo Alzheimer, trastorno de deficit de atención, deficiencia cognitiva leve y deficiencia de memoria asociada con la edad.