Un compuesto de la fórmula general: donde k, m, n, y p son individuos 0,

1, 2 o 3, siempre que, cuando k + p=1, m o n o ambos deben ser mayores que 0, donde la suma de k + p -2 y la suma de m + n =1, o la suma de k + p=2 y la suma de m + n=0, o la suma de k + p=1 y la suma de m + n=1;Ar es un anillo heteroaril monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido en cualquier posición con un sustituyente Z como se define abajo, con la condición que en los compuestos de la fórmula 2, cuando el anillo azabicíclico es un 6-azabiciclo[3.2.1]octano, Ar no es piridina y donde cuando los componentes son azabiciclo [3.2.1]octanos, el anillo Ar es seleccionado de piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirrolil, pirazolil, thiazoiyl, isothiazolil, triazolil, oxazolil o isoxazoyl; donde Zj se refiere a j como el número de sustituyentes Z, donde los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier átomo de carbón en el anillo azabicíclico, J es 0, 1, o 2, cada Z es, individualmente, una especie sustituyente seleccionada del grupo consistente en alquil, alquil sustituido, alquenil, alquenil sustituidol, heterociclilo, heterocíclico sustituido, cicloalquil, doalquil sustituido, aril (incluyendo heteroaril), aril sustituido (incluyendo heteroaril), alquilaril, alquilaril sustituido, arilalquil, aralquil sustituido, halógeno (e.g., F, Cl, Br, o I). -OR', -NR'R'', -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R'', -NRC(=O)R'', -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R''), C(=O)R', -O(CR,R'')rNR''C(=O)R', -O(CR,R'')rNR''SO2R', -OC(=O)NR'R'', -NR,C(=O)OR'', -SO2R', -SO2NR'R'', y -NR'SO2R'', donde R' y R'' son hidrógenos individuales, alquilos menores (p.e, alquil de cadena lineal o ramificada incluyendo C1-C8, preferiblemente C1-C5, tal como metil, etil, o isopropilo), ddoalquil, heterocidil, aril, o arilalquil, (tal como benzil), y r es un entero de 1 a 6, R' y R'' pueden combinar para formar una funcionalidad cíclica, el término "sustituido" como se aplica a alquil, aril, (incluyendo heteroaril), cicloalquil y similares se refiere a los sustituyentes descritos anteriormente, empezando con los halógenos y terminando en -NR'SO2R''; R es hidrógeno, alquil menor, arilalquil (incluyendo heteroarilalquil), acil, alcoxicarbonil o ariloxicarbonil, en la forma de un estereoisómero o una mezcla de esteroisómeros

Compuestos azabicíclicos para aliviar el dolor y tratar los trastornos del sistema nervioso central.

Campo de la invención

La presente invención indica composiciones farmacéuticas, particularmente composiciones incorporadas a compuestos que son capaces de afectar a los receptores acetilcolinérgicos de nicotina (nAChRs). La presente invención también indica los métodos para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, particularmente condiciones y trastornos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo, y el tratamiento de la adicción, incluyendo la adicción al tabaco y la adicción a los narcóticos y otras drogas, y la obesidad.

Antecedentes de la invención

La nicotina ha sido propuesta para tener un número de efectos farmacológicos. Vea, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811 (1994). Ciertos efectos pueden estar relacionados con la liberación del neurotransmisor. Vea por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993), donde los efectos neuroprotectores de la nicotina son propuestos. La liberación de la acetilcolina y dopamina por las neuronas una vez que se ha administrado la nicotina ha sido recogida por Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Syor et al., Brain Res. 567:313 (1991) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973). La liberación de norepinefrina por las neuronas una vez administrada la nicotina ha sido recogida por hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). La liberación de serótina por las neuronas una vez administrada la nicotina ha sido recogida por Hery et al., Arch. Int Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de glutamato por las neuronas una vez administrada la nicotina ha sido recogida por Coth et al., Neurochem. Res. 17:265 (1992). Los informes satisfactorios y los recientes estudios han incluido la modulación en el sistema nervioso central (SNC) de glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquinas, citoquinas y péptidos (revisados en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Además, la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas utilizadas para el tratamiento de ciertos trastornos de SNC. Vea Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. NIc. S40 (1994). Incluso, otros efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina han sido propuestos. Vea, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36.

Varios compuestos de nicotina han sido estudiados como una parte importante en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos. Vea, por ejemplo, Drug News & Perspectives 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavy'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y U.S. Patent Nos. 5,583,140 to Bencherif et al., 5,597,919 to Dull et al., 5,604,231 to Smith et al. y 5,852,041 to Cosford et al. compuestos de nicotina útiles para el tratamiento de una variedad amplia de trastornos de SNC. Incluso, una amplia variedad de compuestos de nicotina han sido estudiados para que tengan propiedades terapéuticas. Vea, por ejemplo, Bencherif y Schmitt, Current Drug Targets: CNS y Neurological Disorders 1(4): 349 (2002); Levin y Rezvani, Current Drug Targets: CNS y Neurological Disorders 1(4): 423 (2002); O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS y Neurological Disorders 1(4): 399 (2002); U.S. Patent Nos. 5,1871,166 to Kikuchi et al., 5,672,601 to Cignarella, PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, UK Patent Application GB 2295387 y European Patent Application 297,858.

El dolor puede clasificarse de diferentes maneras y puede ser caracterizado por una variedad de genes y etiologías (p.e, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor crónico). La actual terapia de dolor está dominada por dos clases de drogas, las drogas anti-inflamatorias no esteroidales (NSAIDs) y los opídeos, ambos con una responsabilidad terapéutica significativa. Varios compuestos dirigidos a nAChRs han mostrado ser efectivos en el tratamiento de uno o más clases de dolor en los modelos de animal. Vea por ejemplo, Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Damaj et al., Neuropharmacology 39:2785-2791 (2000); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavy'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); y Bannon et al., J Pharmacol Exp Ther. 285:787-794 (1998). Dependiendo de la etiología del dolor, ambos subtipos de nAChR α4β2 y α7 (que son subtipos de nAChR SNC) han sido identificados como objetivos para analgesia. Serla beneficioso proporcionar, con un agente farmacéutico único, alivio múltiples clases de dolor. Sería beneficioso proporcionar tal alivio sin hbox{las responsabilidades gastrointestinales de NSAIDs o el abuso potencial de opídeos.}

Los trastornos de SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos de SNC pueden ser inducidas por drogas, pueden ser atribuidas a una disposición génica, infección o trauma, o pueden ser de una etiología desconocida. Los trastornos de SNC comprenden los trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y mentales; incluidas enfermedades neurodegenerativas, trastornos de comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos cognitivos afectivos. Hay varios trastornos de SNC severos cuyas manifestaciones han sido atribuidas a la disfunción de SNC (es decir, trastornos resultantes de la liberación de niveles inapropiados de neurotransmisores, propiedades inapropiadas de receptores neurotransmisores, y/o interacción inapropiada entre los neurotransmisores y receptores neurotransmisores). Muchos de los trastornos de SNC pueden ser atribuidos a la deficiencia de cloro, dopamina, norepirifrina y/o serotonina. Enfermedades comunes de SNC incluyen la demencia pre-senil (aparición temprana en la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia de tipo Alzheimer), demencia micro-infarto, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, Parkinson, demencia corporal Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, discinesia tardía, hiperdiscinesia, manía, trastorno déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivo-compulsivo y el síndrome de Tourette.

La demencia senil del tipo alzheimer (SDAT), es una enfermedad neurodegenerativa debilitadora, principalmente afecta a los mayores, caracterizada por una disminución progresiva intelectual y de personalidad, también conocida por la pérdida de memoria, de percepción, razonamiento, orientación y de juicio. Una característica de la enfermedad se observa en la disminución de la función de los sistemas colinérgicos y especialmente, una severa depleción de las neuronas colinérgicas (es decir, las neuronas que liberan acetilcolina, que se piensa que es el neurotransmisor implicado en los mecanismos de aprendizaje y memoria). Vea por ejemplo, Jones et al., Intern. J. Neurosci. 50:147 (1990); Perry, Br. Med. Bull. 42:63 (1986); y Sitaram et al., Science 201:274 (1978). Se ha observado que los receptores acetilcolina nicotinicos, que unen la nicotina y otros agonistas nicotínicos con una alta afinidad, son reducidos durante la progresión de SDAT. Vea Giacobini, J. Neurosci. Res. 27:548 (1990) y Baron, Neurology 36:1490 (1986). Así, parece ser deseable proporcionar compuestos terapéuticos que modulan directamente (por ejemplo, que activan directamente) los receptores de nicotina en lugar de acetilcolina o actúan para minimizar la pérdida de los receptores de nicotina.

Ciertos intentos han sido hechos para tratar SDAT. Por ejemplo, la nicotina ha sido sugerida para poseer la capacidad de activar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general:

donde k, m, n, y p son individuos 0, 1, 2 o 3, siempre que, cuando k + p=1, m o n o ambos deben ser mayores que 0, donde la suma de k + p -2 y la suma de m + n =1, o la suma de k + p=2 y la suma de m + n=0, o la suma de k + p=1 y la suma de m + n=1;

Ar es un anillo heteroaril monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido en cualquier posición con un sustituyente Z como se define abajo, con la condición que en los compuestos de la fórmula 2, cuando el anillo azabicíclico es un 6-azabiciclo[3.2.1]octano, Ar no es piridina y donde cuando los componentes son azabiciclo [3.2.1]octanos, el anillo Ar es seleccionado de piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirrolil, pirazolil, thiazoiyl, isothiazolil, triazolil, oxazolil o isoxazoyl;

donde Zj se refiere a j como el número de sustituyentes Z, donde los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier átomo de carbón en el anillo azabicíclico,

J es 0, 1, o 2,

cada Z es, individualmente, una especie sustituyente seleccionada del grupo consistente en alquil, alquil sustituido, alquenil, alquenil sustituidol, heterociclilo, heterocíclico sustituido, cicloalquil, doalquil sustituido, aril (incluyendo heteroaril), aril sustituido (incluyendo heteroaril), alquilaril, alquilaril sustituido, arilalquil, aralquil sustituido, halógeno (e.g., F, Cl, Br, o I). -OR', -NR'R'', -CF₃, -CN, -NO₂, -C₂R', -SR', -N₃, -C(=O)NR'R'', -NRC(=O)R'', -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R''), C(=O)R', -O(CR,R'')rNR''C(=O)R', -O(CR,R'')rNR''SO₂R', -OC(=O)NR'R'', -NR,C(=O)OR'', -SO₂R', -SO₂NR'R'', y -NR'SO₂R'', donde R' y R'' son hidrógenos individuales, alquilos menores (p.e, alquil de cadena lineal o ramificada incluyendo C₁-C₈, preferiblemente C₁-C₅, tal como metil, etil, o isopropilo), ddoalquil, heterocidil, aril, o arilalquil, (tal como benzil), y r es un entero de 1 a 6,

R' y R'' pueden combinar para formar una funcionalidad cíclica,

el término "sustituido" como se aplica a alquil, aril, (incluyendo heteroaril), cicloalquil y similares se refiere a los sustituyentes descritos anteriormente, empezando con los halógenos y terminando en -NR'SO₂R'';

R es hidrógeno, alquil menor, arilalquil (incluyendo heteroarilalquil), acil, alcoxicarbonil o ariloxicarbonil, en la forma de un estereoisómero o una mezcla de esteroisómeros.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde Ar es un anillo heteroaromático de 5 miembros o 6 miembros.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde Ar es piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirrolil, pirazolil, thiazolil, isothiazolil, triazolil, oxazolil, o isoxazolil.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Ar es un 3-piridinil o 5-pirimidinil.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde j es 0 o 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1, que contiene un azabiciclo[3.3.1] nonanil o fracción de nonenil, o un azabiciclo[3.2.1]octanol o fracción de octenil.

7. El compuesto de la reivindicación 1, teniendo una estructura como en la Fórmula 2, donde el carbono en el que está unido el anillo azabicíclico a la fracción de Ar tiene estereoquímica R.

8. El compuesto de la reivindicación 1, teniendo una estructura como en la Fórmula 2, donde el carbono en el que está unido el anillo azabicíclico a la fracción de Ar tiene estereoquímica S.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que está seleccionada del grupo consistente de:

donde:

Zj y R están definidos en la reivindicación 1,

X' es N, o carbono unido a H o un sustituyente Z,

el anillo intermitente indica la presencia o ausencia de un doble enlace, y

los compuestos pueden existir como estereoisómeros simples o mezclas de estereoisómeros.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que es seleccionado del grupo consistente de:

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno.

7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

7-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano.

7-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

7-(6-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

6-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

7-(5-metoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1 ]non-6-eno,

7-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

6-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

7-(5-isopropoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano,

6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

6-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

7-(5-fenoxi-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

7-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

6-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

7-(5-fenil-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano,

6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno,

7-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-eno,

6-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, y

7-(6-cloro-3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]nonano, y sales farmacéuticas aceptables de las mismas.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es 7-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno del sistema nerviosos central.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.

15. El uso de la reivindicación 13 o un compuesto de la reivindicación 14, donde el trastorno del sistema nervioso central es seleccionado del grupo consistente en la demencia presenil (aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil, (demencia del tipo de Alzheimer), demencia microinfarto, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Creutzfel-Jakob, enfermedad de Pick, Parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, demencia corporal Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivos compulsivos y síndrome de Tourette.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, prevenir el daño del tejido, proporcionar neuroprotección y/o controlar la angiogénesis.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para tratar el dolor, prevenir el daño en el tejido, proporcionar neuroprotección, y lo controlar la angiogénesis.

18. El uso de la reivindicación 16 o un compuesto de la reivindicación 17, donde el dolor es seleccionado de un grupo consistente en dolor agudo, dolor persistente, dolor neuropático, dolor neurológico, dolor crónico, y dolor inflamatorio.

19. El uso de la reivindicación 16 o un compuesto de la reivindicación 17, donde el dolor resulta de un trastorno autoinmune, infección bacteriana o viral, un trastorno metabólico, un tumor (benigno o canceroso), una enfermedad o condición del sistema circulatorio, mal funcionamiento orgánico o trauma.

20. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para disminuir la inflamación, para inhibir la angiogénesis asociadas con el crecimiento de tumor para inhibir la neovascularización, para tratar isquemia para potenciar la vascularización del tejido isquémico, para inhibir la liberación de la citoquina mediada por I7 para normalizar los niveles de citoquina, o el tratamiento de drogadicción, adicción a la nicotina y/o obesidad.

21. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso para disminuir la inflamación, para inhibir la angiogénesis asociada con el crecimiento del tumor para inhibir la neovascularización, para tratar la isquemia para potenciar la vascularización del tejido isquémico, para inhibir la liberación de la citoquina mediada por I7 par normalizar los niveles de citoquina, o tratar la adicción a la droga, adicción a la nicotina y/o obesidad.

22. El uso de la reivindicación 20 o un compuesto de la reivindicación 21, donde la inflamación es mediada por la liberación de citoquina.

23. El uso de la reivindicación 20 o un compuesto de la reivindicación 21, donde la inflamación resulta de una infección bacteriana.

24. El uso del compuesto de la reivindicación 23, donde la infección bacteriana ha causado sepsis.

25. El uso de la reivindicación 20 o un compuesto de la reivindicación 21 para disminuir la inflamación, para la coadministración con un antibiótico y/o antitoxina.

26. El uso de la reivindicación 20 o un compuesto de la reivindicación 21 para inhibir la angiogénesis asociada con el crecimiento del tumor, para la coadministración con un agente antineoplástico y/o un inhibidor-VEGF.

27. El uso de la reivindicación 20 o un compuesto de la reivindicación 21 para inhibir la angiogénesis asociada con el crecimiento del tumor, para la administración localmente a un tumor creciente o a una cama capilar rodeando a un tumor creciente.

28. Una composición farmacéutica que contiene: