Sales hidroxibenzoato de compuestos de metanicotina.

Un compuesto designado (2S)-(4E)-N-metil-5-(5-isopropoxi-3-piridinil)-4-penten-2-amina, p-hidroxibenzoato.

Sales hidroxibenzoato de compuestos de metanicotina.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a compuestos nicotínicos, especialmente a métodos para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos, asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autónomo.

Antecedentes de la invención [0002] Se ha propuesto que la nicotina tiene efectos farmacológicos. Véase, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994) . Algunos de dichos efectos pueden estar relacionados con efectos sobre la liberación del neurotransmisor. La liberación de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato tras la administración de nicotina ha sido ya relatada (Rowell et al, J. Neurochem 43:1593 (1984) ;.. Rapier et al, J. Neurochem 50:1123 (1988) ;.. Sandor et al, Brain.Res. 567:313 (1991) ; Vizi, fr. J. Pharmacol. 47:765 (1973) ; Hall et al, Biochem.. Pharmacol. 21:1829 (1972) ; Her y et al., Arco. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977) , y Toth et al, Neurochem Res..

17:265 (1992) ) . Informes de confirmación y otros estudios recientes han incluido la modulación en el Sistema Nervioso Central (SNC) de glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquininas, citocinas y péptidos (revisado en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997) ) . Además, según se informa la nicotina potencia el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas utilizadas para tratar ciertos trastornos. Véase, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. Comportamiento y 46:303 (1993) ; Harsing et al, J. Neurochem.59:48 (1993) y Hughes, Procedimientos de Intl.. Symp. Nic. S40 (1994) . Además, los efectos neuroprotectores de la nicotina ya se han propuesto, véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993) . Otros beneficiosos efectos farmacológicos también han sido también propuestos. Véase, por ejemplo, Decina et al., Biol.. Psiquiatría 28:502 (1990) ;. Wagner et al, Pharmacopsychiatr y 21:301 (1988) ; Pomerleau et al, Addictive Behaviors 9:265 (1984) ;. Onaivi et al, Life Sci.. 54 (3) : 193 (1994) ; Tripathi et al, J. Pharmacol.. Exp. Ther. 221:91 (1982) , y Hamon, Trends in Pharmacol Res. 15:36 (1994) .

Varios compuestos de nAChRs han sido ya considerados como útiles para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al, DN & P 7 (4) :.. 205 (1994) ; Arneric et al, CNS Drogas Rev. 1 (1) :1 (1995) ; Arneric et al, Exp.. Opin. Invest. Medicamentos 5 (1) : 79 (1996) ; Bencherif et al, J. Pharmacol.. Exp. Ther. 279:1413 (1996) ; Lippiello et al, J. Pharmacol.. Exp. Ther. 279:1422 (1996) ; Damaj et al, J. Pharmacol.. Exp. Ther. 291:390 (1999) ; Chiari et al, Anesthesiology 91:1447 (1999) ;. Lavand'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999) ; Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28) : 4169 (1997) ; Bannon et al, Science 279: 77 (1998) ; PCT WO 94/08992; PCT WO 96/31475;.PCT WO 96/40682, y patentes de EE.UU. Nos. 5.583.140 de Bencherif et al;. 5.597.919 de Dull et al;. 5.604.231 a Smith et al;. 5.852.041 y a Cosford et al. Se ha informado que compuestos nicotínicos son particularmente útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos del SNC. De hecho, se ha informado que una amplia variedad de compuestos nicotínicos tienen propiedades terapéuticas. Véase, por ejemplo, Bencherif y Schmitt, los objetivos actuales de Drogas: SNC y Trastornos Neurológicos 1 (4) : 349-357 (2002) , Levin y Rezvani, los objetivos actuales de Drogas: sistema nervioso central y trastornos neurológicos 1 (4) : 423-431. (2002) , O'Neill, et al, los actuales Objetivos Drogas: SNC y trastornos neurológicos 1 (4) : 399-411 (2002) , Patente de EE.UU. Nos. 5, 1871, 166 a Kikuchi et al, .5.672.601 de Cignarella, PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, solicitud de patente UK GB 2295387 y Solicitud de Patente Europea 297.858.

Los trastornos del sistema nervioso central son un tipo de trastorno neurológico. Trastornos del SNC pueden ser inducidos por fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, infección o trauma, o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos del comportamiento, trastornos cognitivos, y trastornos cognitivos afectivos. Hay varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas se han atribuido a una disfunción del SNC (por ejemplo, trastornos resultantes de niveles inapropiados de liberación de neurotransmisores, propiedades inapropiadas de receptores de neurotransmisores, y/o interacción inapropiada entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores) . Varios trastornos del SNC pueden atribuirse a una deficiencia de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, y/o serotonina.

Trastornos relativamente comunes del SNC incluyen demencia pre-senil (inicio precoz de enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (Demencia del tipo Alzheimer) , demencia por micro-infartos, demencia relacionada con SIDA, demencia vascular, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, Parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, y síndrome de Tourette.

Subtipos de nAChR están presentes en los sistemas nerviosos central y periférico, pero la distribución de los subtipos es heterogénea. Por ejemplo, los subtipos que son predominantes en el cerebro de los vertebrados son α4β2, α7yα3β2, mientras que los que predominan en los ganglios autónomos son α3β4 y las de unión neuromuscular son αβ1δγ y α1β1δε (véase, por ejemplo Dwoskin et al, Exp. Opin Ther Patents 10:.... 1561 (2000) , y Schmitt y Bencherif, Informes anuales de Med. Chem. 35: 41 (2000) ) .

Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que provocan diversos efectos farmacologicos no deseables por su interacción con los nAChRs en tejidos periféricos (por ejemplo, estimulando subtipos de nAChR ganglionares y musculares) .Es por tanto deseable tener compuestos, composiciones y métodos para la prevención y/o tratamiento de diversas afecciones o trastornos (por ejemplo, trastornos del SNC) , incluyendo el alivio de los síntomas de estos trastornos, donde los compuestos muestren una farmacología nicotínica con un efecto beneficioso sobre los nAChRs del SNC (por ejemplo, sobre el funcionamiento del SNC) , pero sin importantes efectos asociados sobre los nAChRs periféricos (compuestos específicos para nAChRs del SNC) . También es altamente deseable tener compuestos, composiciones y métodos que afecten a la función del SNC sin afectar significativamente esos subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir efectos secundarios indeseables (por ejemplo, actividad apreciable en sitios cardiovasculares y del músculo esquelético) .

Se han descrito en la técnica métodos para tratar y/o prevenir las afecciones y trastornos antes descritos mediante la administración de compuestos de E-metanicotina, particularmente los que maximizan el efecto sobre el funcionamiento del SNC sin afectar significativamente a los subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir efectos secundarios indeseables. Compuestos representativos de E-Metanicotina para su uso en el tratamiento y/o prevención de los trastornos descritos antes que se divulgan, por ejemplo, en patente de EE.UU. Nº 5.212.188 a Caldwell et al., Patente de EE.UU. Nº 5.604.231 de Smith et al., Patente de EE.UU. Nº 5.616.707 a Crooks et al;. Pat. EE.UU. Nº 5, 616, 716 a Dull et al., Patente de EE.UU. Nº 5.663.356 a Ruecroft et al., Patente de EE.UU. Nº

5.726.316 a Crooks et al., patente de EE.UU. Nº 5.811.442 de Bencherif et al., Patente de EE.UU. Nº 5.861.423 a Caldwell et al, documento PCT WO 97/40011. PCT WO 99/65876 PCT WO 00/007600; y la solicitud de patente de EE.UU. Nº09/391, 747, presentada el 8 de septiembre 1999.

Las síntesis descritas en la técnica para formar E-metanicotinas típicamente implican realizar una reacción de HecK entre un anillo heteroarilo halogenado, tal como halo-piridina o halo-pirimidina, y un compuesto que contiene doble enlace. El compuesto que contiene enlace doble incluye sea un grupo hidroxi, que se convierte en un grupo amino para formar el E-metanicotina, o un grupo amino protegido, que se desprotege después de la reacción de Heck para formar la E-metanicotina. Una limitación de la química de acoplamiento de Heck es que, mientras que el producto principal de reacción es la deseada E-metanicotina,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto designado (2S) - (4E) -N-metil-5- (5-isopropoxi-3-piridinil) -4-penten-2-amina, p-hidroxibenzoato.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del SNC.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC.

6. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del CNS.

7. Un proceso para preparar (2S) - (4E) -N-metil-5- (5-isopropoxi-3-piridinil) -4-penten-2-amina, p-hidroxibenzoato, que comprende las etapas de:

a) realizar una reacción de acoplamiento de Heck entre un 3-halo-5-isopropoxipiridina y un compuesto de la fórmula (S) -CH2=CH-CH2-CH (CH3) -N (CH3) (pg) , en la que pg es un grupo protector para una amina, y

b) desproteger el grupo amino protegido, o c) realizar una reacción de acoplamiento de Heck entre un 3-halo-5-isoproproxipiridina y un compuesto de la fórmula (R) - CH2=CH-CH2-CH (CH3) -OH y

d) convertir el grupo OH en un grupo NHCH3, en la que b) o d) da lugar a una mezcla de compuestos incluyendo (2S) - (4E) -N-metil-5- (5-isopropoxi-3-piridinil) -4 -penten-2-amina, el compuesto de Z-metanicotina relacionado, y otros isómeros,

e) formar la sal de p-hidroxibenzoato por reacción de la mezcla con ácido p-hidroxibenzoico, donde la relación molar de la E-metanicotina a ácido hidroxibenzoico va de 1:2 a 2:1.