Combinación de agonistas nicotínicos alfa 7 y antipsicóticos.

Una combinación farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno psiquiátrico paraproporcionar terapia sinérgica para un trastorno psiquiátrico y que comprende:

(a) (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida o una sal o solvatofarmacéuticamente aceptables de la misma en forma de un agonista nicotínico a7; y

(b) al menos un agente antipsicótico.

Combinación de agonistas nicotínicos alfa 7 y antipsicóticos Campo de la invención La presente invención se refiere a una combinación de un agonista nicotínico alfa 7 (α 7) y un agente antipsicótico. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación y a procedimientos para tratar trastornos psiquiátricos, particularmente trastornos psicóticos, mediante la administración de dicha combinación. La invención se refiere adicionalmente a un kit que comprende la combinación y el uso de dicho kit en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, particularmente trastornos psicóticos.

Antecedentes la invención Se ha demostrado que los receptores nicotínicos neuronales (NNR) característicos del sistema nervioso central (SNC) se producen en varios subtipos, los más comunes de los cuales son los subtipos α4β2 y α 7. Véase, por ejemplo, Schmitt, Current Med. Chem. 7: 749 (2000) . Se ha propuesto que los ligandos que interactúan con el subtipo α 7 del NNR son útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos (véase Mazurov y col., Curr. Med. Chem. 13: 1567-1584 (2006) y las referencias en el mismo) . Cabe destacar entre esas afecciones y trastornos el deterioro cognitivo, esquizofrenia, inflamación, angiogénesis, dolor neuropático y fibromialgia.

Se ha informado que diversos compuestos interactúan con los NNR α 7 y se han propuesto como terapias sobre esa base. Véanse, por ejemplo, el documento PCT WO 99/62505, el documento PCT WO 99/03859, el documento PCT WO 97/30998, el documento PCT WO 01/36417, el documento PCT WO 02/15662, el documento PCT WO 02/16355, el documento PCT WO 02/16356, el documento PCT WO 02/16357, el documento PCT WO 02/16358, el documento PCT WO 02/17358, Stevens y col., Psychopharm. 136: 320 (1998) , Dolle y col., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001) y Macor y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) y las referencias en los mismos, cada uno de los cuales se incorpora por referencia con respecto a dichas enseñanzas de antecedentes. Entre estos compuestos, un tema estructural común es el de la amina bicíclica terciaria sustituida (por ejemplo, quinuclidina) . También se ha informado que compuestos similares de quinuclidina sustituida se unen a los receptores muscarínicos. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.712.270 de Sabb y los PCT, el documento WO 02/00652 y el documento WO 02/051841, cada uno de los cuales se incorpora por referencia con respecto a dicha enseñanza.

Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que se asocian con diversos efectos secundarios no deseados, por ejemplo, estimulando los receptores musculares y ganglionares. Por consiguiente, sería deseable tener compuestos, composiciones y procedimientos para prevenir y/o tratar diversas afecciones o trastornos (por ejemplo, trastornos del SNC) , incluyendo el alivio de los síntomas de estos trastornos, donde los compuestos presentan farmacología nicotínica con un efecto beneficioso (por ejemplo, en el funcionamiento del SNC) , pero sin efectos secundarios asociados significativos. Además, podría ser muy deseable proporcionar compuestos, composiciones y procedimientos que afecten a la función del SNC sin afectar significativamente a esos subtipos de receptores nicotínicos que tienen el potencial de inducir efectos secundarios no deseados (por ejemplo, actividad apreciable en los sitios del músculo cardiovascular y esquelético) . Además, sería muy deseable proporcionar composiciones y procedimientos farmacéuticos que incorporen un compuesto que interactúa con los receptores nicotínicos pero no con los receptores muscarínicos, ya que los últimos están asociados con efectos secundarios, tales como hipersalivación, sudoración, temblores, alteraciones cardiovasculares y gastrointestinales, relacionados con la función del sistema nervioso parasimpático (véase Caulfield, Pharmacol. Ther. 58: 319 (1993) y Broadley y Kelly, Molecules 6: 142 (2001) , que se incorporan en el presente documento por referencia con respecto a dicha enseñanza) . Además, sería muy deseable proporcionar composiciones y procedimientos farmacéuticos que incorporaran un compuesto que interactúa con los receptores nicotínicos pero no con los receptores de 5hidroxitriptamina (5HT3) , ya que la reactividad cruzada entre estos dos tipos de receptores ha limitado el índice terapéutico de algunos otros ligandos nicotínicos. La presente invención proporciona composiciones y procedimientos que incorporan dichos compuestos nicotínicos altamente selectivos.

La esquizofrenia es un ejemplo de un trastorno psicótico que es particularmente susceptible de tratamiento mediante la modulación del subtipo α 7 de NNR. Existe una disminución del número de NNR del hipocampo en el tejido cerebral postmortem de pacientes esquizofrénicos. Además, existe un efecto psicológico mejorado en el hábito de fumar en comparación con los pacientes esquizofrénicos no fumadores. La nicotina mejora los déficits de estimulación sensorial en animales y en esquizofrénicos. El bloqueo del subtipo α 7 de NNR induce un déficit de estimulación similar al observado en la esquizofrenia. Véase, por ejemplo, Leonard y col., Schizophrenia Bulletin 22 (3) : 431 (1996) , que se incorpora en el presente documento por referencia con respecto a dicha enseñanza. Los estudios bioquímicos, moleculares y genéticos del procesamiento sensorial, en pacientes con déficit de estimulación del potencial evocado auditivo P50, sugieren que el subtipo α 7 de NNR puede funcionar en una vía neuronal inhibitoria. Véase, por ejemplo, Freedman y col, Biological Psychiatr y 38 (1) : 22 (1995) , que se incorpora en el presente documento por referencia con respecto a dicha enseñanza.

Los antipsicóticos se han usado desde hace mucho tiempo en el tratamiento de trastornos psicóticos (esquizofrenia, por ejemplo) , así como otros trastornos psiquiátricos. Los ejemplos de antipsicóticos convencionales incluyen, pero no se limitan a, clorpromazina, haloperidol, flupentixol, y perfenazina. Ejemplos de antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, amisulprida, sulprida, zotepina, sertindol, paliperidona, bifeprunox y asenapina. Los antipsicóticos atípicos ofrecen varios beneficios clínicos sobre los antipsicóticos convencionales. Las ventajas perceptibles a modo de ejemplo sobre las medicaciones antipsicóticas tradicionales incluyen una mejoría superior de los síntomas negativos, tales como el aislamiento social, y un menor riesgo de efectos secundarios parkinsonianos y disquinesia tardía.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende [a] (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o una sal o solvato Farmacéuticamente aceptable de la misma en forma de un agonista nicotínico α 7 y (b) al menos un agente antipsicótico, en la que la combinación proporciona terapia sinérgica para trastornos psiquiátricos.

En una realización, el trastorno psiquiátrico es un trastorno psicótico. En una realización adicional, el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia.

En una realización, la combinación farmacéutica de la presente invención proporciona terapia sinérgica para uno o más trastornos de atención, procesamiento de la información, trastornos de la memoria, o déficits en la función ejecutiva.

En una realización, el agonista nicotínico α 7 y el al menos un agente antipsicótico se proporcionan de forma simultánea, secuencial, o por separado.

El agente nicotínico α 7 usado en la invención 1 es (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3il) benzofuran-2-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, también denominada en el presente documento Compuesto A.

En una realización adicional, el agente nicotínico α 7es una sal del ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido maleico, o ácido p-toluenosulfónico de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o un solvato de la misma.

El compuesto (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -5-metiltiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también denominada en el presente documento Compuesto B y sus usos también se describe por referencia. Las sales del Compuesto B incluyen la sal del ácido clorhídrico, ácido fosfórico,

o p-toluenosulfónico de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -5-metiltiofeno-2-carboxamida o un solvato... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno psiquiátrico para proporcionar terapia sinérgica para un trastorno psiquiátrico y que comprende:

(a) (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2-carboxamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma en forma de un agonista nicotínico α7; y

(b) al menos un agente antipsicótico.

2. Una combinación farmacéutica para uso de la reivindicación 1, que comprende una sal del ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido maleico o ácido p-toluenosulfónico de la (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3il) benzofuran-2-carboxamida o un solvato de la misma.

3. Una combinación farmacéutica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el al menos un agente antipsicótico es un antipsicótico convencional o atípico.

4. Una combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el al menos un antipsicótico es un antipsicótico convencional, seleccionado entre clorpromazina, haloperidol, flupentixol o perfenazina, o un metabolito, una sal o un solvato de los mismos.

5. Una combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el al menos un antipsicótico es un antipsicótico atípico, seleccionado entre clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, amisulprida, sulprida, zotepina, sertindol, paliperidona, bifeprunox o asenapina, o un metabolito, una sal,

o un solvato de los mismos.

6. Una combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el al menos un antipsicótico es clozapina o quetiapina, o un metabolito, una sal o un solvato de los mismos.

7. Una combinación farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la combinación es para la administración simultánea, secuencial o separada del agonista nicotínico α7 y el al menos un agente antipsicótico.

8. Uso de una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno psiquiátrico.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el medicamento proporciona la administración simultánea, secuencial o separada del agonista nicotínico α7 y el al menos un agente antipsicótico.

10. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o el uso de la reivindicación 8 o 9, en donde el trastorno psiquiátrico es un trastorno psicótico.

11. La combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 10 o el uso de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico resistente al tratamiento, un trastorno psicótico debido a una afección médica general o un trastorno psicótico que no se especifica de otro modo.

12. La combinación para uso o uso, de la reivindicación 11, en donde el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia.

13. Un kit de uso para el tratamiento o la prevención de un trastorno psiquiátrico que comprende un envase que contiene una combinación sinérgica de (2S, 3R) -N- (2- ( (3-piridinil) metil) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzofuran-2carboxamida o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma en forma de un agonista nicotínico α7 y al menos un agente antipsicótico.