Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

en donde:

la línea ondulada representa una geometría variable (E o Z) cerca del doble enlace;

X es C-R2;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, -OR4, o -NR4R5, o -SR4;

R2 es hidrógeno, alquilo-C1-6, arilo, arilo-C1-6-alquilo, C1-6-alquilo-arilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-6-alquilo,heterociclilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, policicloalquilo, -NR6R7, -SR6, -SOR6, o-SO2R6, cada uno de loscuales puede ser opcionalmente sustituído con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR6, -COOH, -C(O)OR6, -O-C(O)R6, -NR6R7, -NHC(O)R6, - C(O)-NR6R7, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -NHSO2R6, -SO2NR6 R6, -C(S)NR6 R6, -NHC(S)R6, -O- SO2R6 ; arilo, heteroarilo, formilo,trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi y alquilo C1-6;R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;

m está entre 1 y 4;

n está entre 1 y 3;

R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6;

R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 (incluyendo fracciones cicloalquilo C3-6 y radicalesalquilo que contienen fracciones cicloalquilo C3-6), arilo, arilo-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-6-alquilo,heterociclilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o policicloalquilo, cada uno de los cuales puede seropcionalmente sustituído con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -COO-C1-6alquilo, -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi,

donde los grupos alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden sustituirse con desde 1 a 6 sustituyentesseleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, R8, -NR8R9, -CF3, -CN, -NO2, -C2R8, -N3, -SO2CH3, -OR8,-SR8, -C(≥O)NR8R9, - NR8C(≥O)R8, -C(≥O)R8, -C(≥O)OR8, -OC(≥O)R8, -OC(≥O)NR8R9, y -NR8C(≥O)R8,donde R8 y R9 son individualmente hidrógeno, alquilo C1-6, piridilo, piridilo sustituído, quinolinilo, quinolinilosustituído, pirimidinilo, pirimidinilo sustituído, fenilo, fenilo sustituído, bencilo o bencilo sustituído (sustituídocon uno o más de los sustituyentes anteriores), y donde bien R6 y R7 o R8 y R9, pueden formar unafuncionalidad cicloalquilo C1-10,

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos capaces de afectar a los receptores nicotínicos acetilcolinérgicos (nAChR ) , por ejemplo, como moduladores de subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos, aquellos particularmente asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos autónomo y central.

Antecedentes de la invención

Se ha postulado que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Ver, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med 330:811-815 (1994) . Ciertos de estos efectos pueden estar relacionados a efectos sobre la liberación de neurotransmisor. La liberación de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato en la admininistración de nicotina ha sido postulado (Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984) ; Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988) ; Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) and Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973) ; Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972) ; Her y et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977) ; y Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992) ) . Informes confirmatorios y estudios adicionales recientes han incluído la modulación en el Sistema Nervioso Central (SNC) del glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquinas, citoquinas y péptidos (revisado en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997) ) . Además, la nicotina potencia supuestamente el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para tratar ciertos trastornos. Ver, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993) ; Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) and Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994) . Adicionalmente, han sido postulados efectos neuroprotectores de la nicotina, ver, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993) . Otros diversos efectos farmacológicos beneficiosos han sido también postulados. Ver, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatr y 28: 502 (1990) ; Wagner et al., Pharmacopsychiatr y 21:301 (1988) ; Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984) ; Onaivi et al., Life Sci. 54 (3) :193 (1994) ; Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36 (1994) .

Se ha informado que diversos compuestos que marcan los nAChR son útiles en una amplia variedad de afecciones y trastornos. Ver, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7 (4) :205 (1994) ; Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1) :1 (1995) ; Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1) :79 (1996) ; Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996) ; Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996) ; Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.

291: 390 (1999) ; Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999) ; Lavand’homme y Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999) ; Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28) : 4169 (1997) ; Bannon et al., Science 279: 77 (1998) ; PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, y las patentes U.S. Nº 5.583.140 a Bencherif et al. , 5.597.919 a Dull et al. , 5.604.231 a Smith et al. y la 5.852.041 a Cosford et al. Se ha informado que los compuestos nicotínicos son particularmente útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos del SNC. De hecho, se ha informado que una amplia variedad de compuestos nicotínicos tienen propiedades terapéuticas. Ver, por ejemplo, Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4) : 349-357 (2002) , Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4) : 423-431 (2002) , O’Neill, et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4) : 399-411 (2002) , las patentes U.S. Nºº 5.1871.166 a Kikuchi et al.,

5.672.601 a Cignarella, PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, la solicitud de patente del Reino Unido GB 2295387 y la solicitud de Patente Europea 297.858.

WO 01/32264 describe compuestos azacíclicos arilolefínicos y acetilínicos y su uso como inhibidores de los receptores nicotínicos colinérgicos. Un gran número de compuestos representativos se listan en las páginas 11 a 15, incluyendo 3- (2-pirrolidina-2-ilvinil) piridina y 5- (2-pirrolidina-2-ilvinil) pirimidina.

N. M. Silva et al, en European Journal of Medicinal Chemistr y , Editions Scientifique Elsevier, páginas 163170, describe nuevos derivados de isoxazoles designados como candidatos a ligandos de receptores nicotínicos acetilcolinérgicos.

WO 03/008559 describe la preparación de una gama de azaciclos que se pretende que son análogos de la colina en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

WO 97/46554 y US-B-6.437.138 describen ambas compuestos éter heterocíclicos de 3-piridiloximetil, que se cree que son compuestos nicotínicos colinérgicos neuronales útiles para el control de la transmisión sináptica (ver página 5, línea 5 hasta la página 15, línea 21 de la WO 97/46554 y la columna 4, línea 4 hasta la columna 12, línea 32 de la US-B-6.437.138) .

US-A-5.585.398 describe un grupo de compuestos de piridina y su uso como moduladores de los receptores de acetilcolina.

WO 01/19817 describe una serie de compuestos de 3-pirrolidinil-oxi-3’-piridil-éter (preferiblemente 3pirrolidinil-metoxi-3’- (5’-y/o 6 sustituidos) piridil-éter) y su uso en el control de la liberación de neurotransmisores en mamíferos (ver página 7, línea 1 hasta la página 15, línea 14) .

Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por drogas; pueden ser atribuídos a una predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos de comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos cognitivo afectivos. Existen varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuídas a una disfunción del SNC (i.e., trastornos que resultan de niveles inadecuados de liberación del neurotransmisor, propiedades inadecuadas de los receptores del neurotransmisor, y/o interacción inapropiada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor) . Varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a deficiencias de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.

Trastornos del SNC relativamente comunes incluyen la demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia del tipo Alzheimer) , demencia micro-infarto, demencia relacionada al sida, demencia vascular, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos y síndrome de Tourette.

Existen subtipos de nAChR en ambos sistemas nerviosos central y periférico, pero la distribución de los subtipos es heterogénea. Por ejemplo, los subtipos que son predominantes en el cerebro de vertebrados son a4º2, a7, y a3 º2, mientras que los que predominan en los ganglios autonunión

ómicos son los a3 º4 y los de la neuromuscular son los a1 º1dg y a1 º1de (ver por ejemplo Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000) y Schmitt and Bencherif, Annual Reports in Med Chem. 35: 41 (2000) ) . Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que inducen varios efectos farmacológicos no deseados debido a sus interacciones con los nkACh en el tejido periférico (por ejemplo, mediante la estimulación de los subtipos de nAChR muscular y ganglionar) . Sería deseable tener compuestos, composiciones y métodos para prevenir y/o tratar varias afecciones o trastornos (p.ej., trastornos del SNC) , incluyendo la atenuación de los síntomas de estos trastornos, donde los compuestos manifiestan una farmacología nicotínica con un efecto beneficioso sobre los receptores nAChR del SNC (p.ej., sobre el funcionamiento del SNC) , pero sin efectos asociados significativos sobre los nACtaRs periféricos (compuestos específicos para los nACbRs del SNC) . Sería altamente deseable además proporcionar compuestos, composiciones y métodos que afecten la función del SNC sin afectar significativamente aquellos subtipos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en donde:

la línea ondulada representa una geometría variable (E o Z) cerca del doble enlace; X es C-R2; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, -OR4, o -NR4R5, o –SR4;

R2 es hidrógeno, alquilo-C1-6, arilo, arilo-C1-6-alquilo, C1-6-alquilo-arilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-6-alquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, policicloalquilo, -NR6R7, –SR6, –SOR6, o–SO2R6, cada uno de los

cuales puede ser opcionalmente sustituído con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR6, -COOH, -C (O) OR6, -O-C (O) R6, -NR6R7, -NHC (O) R6, -C (O) -NR6R7, –SR6, –S (O) R6, – SO2R6, –NHSO2R6, -SO2NR6 R6, -C (S) NR6 R6, –NHC (S) R6, –O-SO2R6 ; arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi y alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;

m está entre 1 y 4;

n está entre 1 y 3;

R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6;

R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 (incluyendo fracciones cicloalquilo C3-6 y radicales alquilo que contienen fracciones cicloalquilo C3-6) , arilo, arilo-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-6-alquilo,

heterociclilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o policicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituído con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -COO-C1-6alquilo, -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi,

donde los grupos alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden sustituirse con desde 1 a 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, R8, -NR8R9, -CF3, -CN, -NO2, -C2R8, -N3, -SO2CH3, -OR8,

-SR8, -C (=O) NR8R9, -NR8C (=O) R8, -C (=O) R8, -C (=O) OR8, -OC (=O) R8, -OC (=O) NR8R9, y –NR8C (=O) R8,

donde R8 yR9 son individualmente hidrógeno, alquilo C1-6, piridilo, piridilo sustituído, quinolinilo, quinolinilo sustituído, pirimidinilo, pirimidinilo sustituído, fenilo, fenilo sustituído, bencilo o bencilo sustituído (sustituído con uno o más de los sustituyentes anteriores) , y donde bien R6 y R7 o R8 y R9, pueden formar una funcionalidad cicloalquilo C1-10,

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula:

en donde: la línea ondulada representa una geometría variable (E o Z) cerca del doble enlace; X es C-R2; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, -OR4, o -NR4R5, o –SR4;

R2 es -OR6;

R3 es hidrógeno; m está entre 1 y 4; n está entre 1 y 3; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6;

R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 (incluyendo fracciones cicloalquilo C3-6 y radicales alquilo que contienen fracciones cicloalquilo C3-6) , arilo, arilo-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-6alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o policicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituído con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -COOH, -COO-C1-6alquilo, -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi,

donde los grupos alquilo C1-6, heterociclilo, heteroarilo y arilo pueden sustituirse con desde 1 a 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, R8, -NR8R9, -CF3, -CN, -NO2, -C2R8, -N3, -SO2CH3, -OR8, -SR8, -C (=O) NR8R9, -NR8C (=O) R8, -C (=O) R8, -C (=O) OR8, -OC (=O) R8, -OC (=O) NR8R9, y –NR8C (=O) R8,

donde R8 yR9 son individualmente hidrógeno, alquilo C1-6, piridilo, piridilo sustituído, quinolinilo, quinolinilo sustituído, pirimidinilo, pirimidinilo sustituído, fenilo, fenilo sustituído, bencilo o bencilo sustituído (sustituído con uno o más de los sustituyentes anteriores) , y donde bien R6 y R7 o R8 y R9, pueden formar una funcionalidad cicloalquilo C1-10,

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que la geometría cerca del doble enlace es E.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, en el que R1 es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, en el que n = 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, en el que m = 2.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, en el que R6 es alquilo, incluyendo alquilo conteniendo cicloalquilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que R6 es arilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que R6 es un heterociclo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, morfolinilo, pirrolodinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo.

11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de (R) -y (S) -2-cloro-5- ( (E) -2-pirrolidina-3-ilvinil) piridina

(R) -y (S) -3-isopropoxi-5- ( (E) -2-pirrolidina-3-il) vinil) piridina

(R) -y (S) -3-ciclopropilmetoxi-5- ( (E) -2-pirrolidina-3-il) vinil) piridina

(R) -y (S) -2-cloro-5- ( (E) -2-piperidina-3-ilvinil) piridina

(R) -y (S) -3-ciclopropilmetoxi-5- ( (E) -2-piperidina -3-il) vinil) piridina

2. cloro-5- ( (E) -2-piperidina-3-ilvinil) piridina

3. ciclopropilmetoxi - ( (E) -2-piperidina-3-ilvinil) piridina

5. ( (E) -2-azetidina-3-ilvinil) cloropiridina;

3. ( (E) -2-azetidina-3-il) vinil) -5-ciclopropilmetoxipiridina

(R) -y (S) -3-fenoxi-5- ( (E) -2-piperidina-3-ilvinil) piridina

(PR) -y (S) -3-fenoxi-5- ( (E) -2- (1-metilpiperidina-3-il) vinil) piridina

3. fenoxi-5- ( (E) -2-piperidina -3-ilvinil) piridina

3. fenoxi-5- ( (E) -2- (1-metilpiperidina -3-ilvinil) piridina

3. fenoxi-5- ( (E) -2-azetidina -3-ilvinil) piridina

mezclas racémicas, enantiómeros, y tautómeros de los mismos, y sales de los mismos

farmacéuticamente aceptables.

12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno neurodegenerativo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo.

14. El uso de la reivindicación 12 o un compuesto de la reivindicación 13, en el que el trastorno neurodegenerativo resulta de niveles inapropiados de liberación de neurotransmisor, propiedades. Inapropiadas de receptores de neurotransmisor, y/o interacción Inapropiada entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisor.

15. El uso de la reivindicación 12 o un compuesto de la reivindicación 13, en el que el trastorno resulta de una deficiencia de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.

16. El uso de la reivindicación 12 o un compuesto de la reivindicación 13, en el que el trastorno se selecciona del grupo consistente de demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia del tipo Alzheimer) , demencia micro-infarto y demencia vascular, demencia relacionada con el sida, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, síndrome de Tourette, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, neurotrofias periféricas, traumas espinal o cerebral, y adicción a drogas.

17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para tratar trastornos inflamatorios gastrointestinales.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales.

19. El uso de la reivindicación 17 o un compuesto de la reivindicación 18 en el que el trastornos inflamatorio gastrointestinal se selecciona del grupo consistente de diarrea, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable y colitis ulcerosa.

20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para tratar dolor agudo, crónico o recurrente.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como un analgésico.

22. Un método de preparar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende: a) reaccionar un aldehído de fórmula

en la que m está entre 1 y 4 y n está entre 1 y 3; con un iluro de fosforano de la fórmula PPh3=CH2

para dar un vinilazacicloalcano de la fórmula

b) reaccionar el vinilazacicloalcano resultante con un haluro de heteroarilo de la fórmula

donde X y R1 son como se han definido en la reivindicación 1 e Y es un halógeno, y c) eliminar todos los grupos de protección restantes.