Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3;

n es un número entero de 0 a 2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino;

R3 está unido en la tercera o cuarta posición y es NRCRD; en el que RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo;

en el que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes Independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Antagonistas del receptor de la urotensina II.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a composiciones que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de trastornos mediados por la urotensina II. Más concretamente, los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la urotensina II útiles para tratar trastornos mediados por la urotensina II.

Antecedentes de la invención

La urotensina II (U-II) es un péptido cíclico ligado a cisteína que ejerce potentes efectos sobre el sistema cardiovascular, renal, pancreático y nervioso central. Originariamente, esta sustancia se aisló de la urófisis (un órgano neurosecretor caudal) del pez gobio (Gillichthys mirabilis) en forma de 12-mero, AGTAD-ciclo (CFWKYC) -V (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishloka, H. A. Bern, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1980, 77, 5021-5024) , pero ya se ha identificado en todas las clases de vertebrados. La composición de la U-II varía de 11 aminoácidos en seres humanos a 14 aminoácidos en ratones, siempre con un macrociclo ligado a cisteína conservado, CFWKYC. Recientemente, se ha identificado al receptor de la U-II (R. S. Arnes, H. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette. N. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W. S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNulty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, E. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Douglas, Nature (Londres) 1999, 401, 282-286) en forma de un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) conocido anteriormente como el receptor huérfano GPR14. (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 20A, 752-759; y A. Marchese, M. Helber, T. Nguyen, H. H. Q. Heng, V. R. saldlvia, R. Cheng, P.

M. Murphy, L. C. Tsul, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O'Dowd y J. M. Docherty, Genomics, 1995, 29, 335-344) , que se expresa predominantemente en tejidos cardiovasculares.

La U-II del pez gobi posee una potente actividad vasoconstrictora en peces, mamíferos y seres humanos (J. M. Conlon, K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. Zool. 1996, 275, 226-238; F. Böhm, J. Pemow, Br. J. Pharmacol. 2002, 135, 25-27) . Además, parece ser el vasoconstrictor más potente que se conoce (S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237) , causante de la contracción dependiente de la concentración de anillos arteriales aislados de ratas y seres humanos con un valor de CE50 de menos de 1nM, que es aprox. diez veces más potente que la endotelina-1. Recientemente, Kikkawa, H. y Kushida, H., en la publicación internacional WO 2005/072226, revelaron el uso de los antagonistas de la urotensina II para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo, pero no limitándose a la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis inflamatoria provocada por bacterias, isquemia, radiación, fármacos o sustancias químicas.

En relación con el papel de la U-II en la enfermedad vascular crónica, se ha publicado que este péptido provoca hipertrofia en cardiomiocitos (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) y la proliferación de células del músculo liso (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18) , lo que sugiere una implicación en la insuficiencia cardiaca y la aterosclerosis. Además, se ha observado que la U-II aumenta el tono vascular periférico, una característica de la insuficiencia cardiaca crónica (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214) . Resultados recientes han demostrado un aumento de los niveles del receptor de la U-II en las lesiones ateroscleróticas de la aorta humana (N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, E. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123) .

En comparación con los individuos sanos, la expresión de la inmunorreactividad de tipo U-II fue dos veces mayor en el plasma de pacientes con disfunción renal que no recibían diálisis y 3 veces superior en aquéllos sometidos a hemodiálisis (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito y. Kimura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811) . Recientemente, Kinoshita, M. y Kushida, H., en la publicación internacional WO 2005/034873, revelaron el uso de antagonistas de la urotensina II para reducir la nefrotoxicidad y la diarrea causadas por agentes antineoplásicos.

La U-II se ha descrito como un posible mediador de la diabetes. Por ejemplo, se observó que la U-II inhibe la liberación de insulina en el páncreas de rata perfundido como respuesta al aumento de los niveles de glucosa (R. A. Silvestre, J. Rodriguez-Gallardo, E. M. Egido, J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379-381) . Se observaron niveles de U-II elevados en pacientes de diabetes mellitus (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sci. 2003, 104, 1-5) , incluso sin insuficiencia renal.

Los antagonistas de la U-II pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, las afecciones neurológicas y psiquiátricas, migraña, déficit neuromuscular y trastornos cardiovasculares. La administración ICV (intracerebroventricular) de la U-II aumenta el estiramiento, el acicalamiento y la actividad motora, lo que sugiere una actividad estimulante del SNC (J. Gartlon, F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, T. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Tailor, R. P. Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psychopharmacology, 2001, 155, 426-433) . La U-II aumenta la expresión de Fos en la corteza cingulada y las regiones de la materia gris periacueductal (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J.

J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98) . La U-II provoca respuestas de tipo anxiogénico en roedores en las pruebas del laberinto elevado en forma de cruz y del tablero perforado (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Mori, C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neuroscience Letters 2004, 358, 99-102) .

La patente estadounidense nº 6.911.464 y las publicaciones de solicitudes US2004/0259873 y US2005/0203090

(correspondientes a Man, H-W. y Muller, G. W. Publicación internacional WO/2004080422) revelan compuestos de ácido N-alquil-hidroxámico-isoindolilo para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades o trastornos mediados por la inhibición de PDE4, asociados con niveles de TNF alfa anómalos y/o mediados por la inhibición de MMP.

La patente estadounidense nº 7.043.052 y las publicaciones de solicitudes US2004/0259873 y US2005/0203090

(correspondientes a Man, H-W., Muller, G. W. y Zhang, W. Publicación internacional WO2004/080423) revelan compuestos de 7-amido-isoindolilo para el tratamiento, la prevención o el manejo de diversas enfermedades y trastornos, incluyendo, pero no limitándose al cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome mielodisplásico.

El documento WO2007/081995A2 revela "compuestos, procedimientos para preparar compuestos, composiciones, compuestos intermedios y derivados de los mismos, y también se describen procedimientos para tratar trastornos mediados por la urotensina II, composiciones farmacéuticas y veterinarias, y procedimientos para tratar trastornos cardiovasculares y otros diversos estados patológicos o afecciones usando los compuestos de la invención".

El documento WO2008/016534A1 revela "compuestos y procedimientos para preparar compuestos, composiciones, compuestos intermedios y derivados de los mismos. También se describen composiciones farmacéuticas y 20 procedimientos para tratar o mejorar un trastorno mediado por la urotensina II usando los compuestos de la invención".

Kawasaki, H., Shinagawa y. y Mimura. T., en la publicación internacional WO98/52919, revelan derivados de ftalamida y un agente antialérgico que contiene los mismos, que tienen actividades inhibidoras selectivas de la producción de IgE e IL-5.

La publicación de solicitud de patente estadounidense US2004/0267051 (correspondiente a la publicación internacional WO2003/014061) describe un procedimiento para producir aminas mediante aminación reductora de compuestos de carbonilo en condiciones de hidrogenación de transferencia.

La patente estadounidense nº... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxilo C1-3;

n es un número entero de 0 a 2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4) amino y di (alquil C1-4) amino;

R3 está unido en la tercera o cuarta posición y es NRCRD; en el que RC y RD se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado seleccionada del grupo que consiste en piperazinilo;

en el que la estructura de anillo saturado está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes Independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxilo C1-4, alcoxilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquil C1-4) amino y di (alquil C1-4) amino;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; 20 n es un número entero de 1 a 2;

R2 is fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxilo C1-4; R3 está unido en la tercera posición y es piperazinilo; en el que piperazinilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; 25 o una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno; n es un número entero de 1 a 2; R2 es (R) -3, 4-dimetoxi-fenilo;

R3 está unido en la tercera posición y es 1- (4-etil-piperazinilo) ;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste e.

4. (3, 4-dimetoxi-fenil) -10- (4-etil-piperazin-1-il) -1, 3, 4, 10b-tetrahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoindol-6-ona.

7. (3, 4-dimetoxi-fenil) -1- (4-etil-piperazin-1-il) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahidro-azepin[2, 1-a]isoindol-5-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 1, en el que el trastorno mediado por la urotensina II se selecciona del grupo que consiste en hipertensión vascular, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, insuficiencia renal,

nefrotoxicidad y diarrea causadas por agentes anti-neoplásicos, infarto de post-miocardio, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar y diabetes, o indicios en el SNC seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, convulsiones, depresión, migraña, psicosis, ansiedad, déficit neuromuscular y apoplejía.

7. El compuesto de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad comprende un intervalo de dosis de aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 1.000 mg.

8. El compuesto de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la urotensina II en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, en el que el trastorno mediado por la urotensina II se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal.

9. El uso de un compuesto como el de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar: (a) hipertensión vascular, (b) insuficiencia cardiaca, (c) aterosclerosis, (d) insuficiencia renal, (e) nefrotoxicidad provocada por agentes antineoplásicos, (f) diarrea provocada por agentes antineoplásicos, (g) infarto de post-miocardio, (h) hipertensión pulmonar, (i) fibrosis pulmonar, (j) diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo II) , (k) dolor, (l)

enfermedad de Alzheimer, (m) convulsiones, (n) depresión, (o) migraña, (p) psicosis, (q) ansiedad, (r) déficit neuromuscular o (s) apoplejía en un sujeto en necesidad del mismo.