Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

(en el que,Anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno,

R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo queconsiste en -OH, -O-alquilo C1-6, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-6, y oxo; -O-alquilo C1-6; halógeno;

ciano; o amino cíclico,

n representa un número entero de 0 a 4 en el caso en el que el Anillo A representa un anillo de benceno, yrepresenta un número entero de 0 a 2 en el caso en el que el Anillo A representa un anillo de tiofeno,R2 representa -H o alquilo C1-6,

R3 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con fenilo, cicloalquilo, o -H,

R4 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo queconsiste en -OH, -O-alquilo C1-6, amino que estar sustituido con uno o dos alquilo C1-6, oxo, y amino cíclico;cicloalquilo; arilo; o -OH,

X1 representa -CH2-, -O-, -S-, o -CH(R0)-,

X2 representa -C(RA)(RB)- o -O-,

X3 representa -C(RC)(RD)-,

m representa un número entero de 1 a 3,

R0 representa -H, o R0 se combina con R4 para representar alquileno C3-5, y,

RA, RB, RC, y RD son iguales o diferentes entre ellos, y representan -H o alquilo C1-6,

en el que, en el caso en el que m representa 2 ó 3, cada uno de RC y RD pueden ser iguales o diferentesentre ellos,

siempre que estén excluidos 1-metil-4a-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-indeno[1,2-b]piridina, 4a-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-indeno[1,2-b]piridina, y 2-(1,2,3,4,5,9b-hexahidro-4aH-indeno[1,2-b]piridin-4a-il)-N,N-dimetiletanoamina.).

Compuesto de indano condensado

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico, particularmente a un compuesto de indano condensado que es útil como un antagonista del receptor NMDA.

Antecedentes de la técnica

El ácido glutámico actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos, y controla la actividad de los neurocitos o la liberación de neurotransmisores a través de un receptor de glutamato que existe en las sinapsis. En la actualidad, un receptor de glutamato se clasifica en un receptor ionotrópico y en un receptor 15 metabotrópico según muchos estudios farmacológicos y fisiológicos (Hollmann M. y Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108) . Un receptor NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) es un receptor de glutamato ionotrópico específicamente sensible al NMDA en forma de un agonista (Moriyoshi K., Nature, 354 (1991) 31 -37; Meguro H., Nature, 357 (1992) 70-74) ; y tiene una alta permeabilidad al ion Ca2+ (lino M., J. Physiol., 424 (1990) 151-165) . El receptor NMDA se expresa con un patrón específico en el sistema nervioso central (Ozawa S., Prog. Neurobiol., 54

(1998) 581-618) . A partir de muchos estudios farmacológicos y biológicos, se cree que un receptor NMDA está implicado en las actividades nerviosas superiores tales como memoria, aprendizaje, y similares (Morris R. G., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien J. Z., Cell, 87 (1996) 1327-1338) . Por otro lado, se sugiere que la potenciación o la inhibición aguda

o crónica de la actividad del receptor NMDA se refiere a diversas enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo,

apoplejía isquémica, trastorno cerebral hemorrágico, trastorno cerebral traumático, trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, y similares) , glaucoma, encefalopatía del SIDA, dependencia, esquizofrenia, depresión, manía, enfermedades relacionadas con el estrés, epilepsia, dolor, y similares (Beal M, F., FASEB J., 6 (1992) 33383344; Heresco-Levy U. y Javitt D. C, Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt D. J., Clin. J. Pain, 16

(2000) S73-79) . Por consiguiente, se cree que los fármacos capaces de controlar la actividad de un receptor NMDA serían de gran utilidad en la aplicación clínica.

Como fármacos capaces de controlar la actividad de un receptor NMDA, se presentan un gran número de antagonistas no competitivos del receptor NMDA, pero muchos de ellos no se han usado en la aplicación clínica 35 debido a sus efectos secundarios basados en el efecto antagonista del receptor NMDA de los mismos, por ejemplo, aberraciones mentales tales como alucinaciones y confusión, vértigo y similares. Se han intentado aplicar algunos de los antagonistas convencionales del receptor NMDA, por ejemplo, ketamina y dextrometoríano, contra el dolor o similar en la aplicación clínica (Fisher K., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373) . Sin embargo, su margen de seguridad en los tratamientos es estrecho, y su uso clínico es limitado (Eide P. K., Pain, 58 (1994) 347-354) . Se 40 conoce también la memantina como un antagonista no competitivo del receptor NMDA que comparativamente tiene pocos efectos secundarios (Parsons C. G., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767) ; y recientemente, se ha informado que es eficaz para la enfermedad de Alzheimer (Reisberg B., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341) . Sin embargo, el margen de seguridad de la memantina como una medicina aún no es satisfactorio, y se desea el desarrollo de un antagonista del receptor NMDA que tenga un margen de seguridad más amplio (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41

45 (1991) 773-780; Maier C, Pain, 103 (2003) 277-283; RiedererP. Lancet, 338 (1991) 1022-1023) . Se espera que la creación de tal antagonista superior del receptor NMDA en términos de un margen de seguridad más amplio pueda producir una nueva utilidad clínica del antagonista del receptor NMDA.

Se conoce que un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula tiene una acción antagonista del

50 receptor NMDA y es útil para el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, apoplejía isquémica, o dolor (Documento 1 de Patente) . Sin embargo, el presente documento ni desvela ni sugiere el compuesto de indano condensado de acuerdo con la presente invención.

Además, se conoce que un compuesto representado por la siguiente fórmula tiene actividades anticáncer (Documento 2 de Patente) . Sin embargo, no hay ni divulgación ni sugerencia de su acción antagonista del receptor NMDA, ni de su utilidad para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad

Además, se sugiere que un compuesto representado por la siguiente fórmula es un ligando para un receptor D3 de la dopamina y se refiere a las enfermedades con respecto a los nervios centrales (Documento 1 No de Patente) . Sin 10 embargo, el presente documento ni desvela ni sugiere el compuesto de indano condensado de acuerdo con la presente invención.

Además, se conoce un compuesto indeno[1, 2-b]piridina en el que un grupo fenilo está sustituido en la posición 9b como un ligando para los receptores de NK-1 y de dopamina (Documento 2 No de Patente y Documento 3 No de Patente) . Sin embargo, el presente documento ni desvela ni sugiere el compuesto de indano condensado de acuerdo con la presente invención. Además, se conoce un compuesto indeno[1, 2-b]piridina en el que un grupo fenilo está sustituido la posición 5 (Documento 4 No de Patente) . Sin embargo, el presente documento ni desvela ni

sugiere el compuesto de indano condensado de acuerdo con la presente invención.

También, se sugiere que un compuesto representado por la fórmula siguiente tiene una acción inhibidora de la absorción de catecolamina y se puede usar como un antidepresivo o como un fármaco contra la enfermedad de Parkinson (Documento 5 No de Patente) . Sin embargo, el presente documento ni desvela ni sugiere el compuesto

de indano condensado de acuerdo con la presente invención.

(En la fórmula, R representa -H o metilo) .

[Documento 1 de Patente] Folleto de la Publicación de Patente Internacional WO 2006/033318 [Documento 2 de Patente] Folleto de la Publicación de Patente Internacional WO 2006/094602 [Documento 1 No de Patente] ChemBioChem, 2004, Vol. 5, Nº 4, páginas 508-518 [Documento 2 No de Patente] Tetrahedron, 2002, Vol. 58, Nº 21, páginas 4225-4236

[Documento 3 No de Patente] Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, Nº 29, páginas 4919-4922 [Documento 4 No de Patente] Journal of Computational Chemistr y , 1993, Vol. 14, No. 8 páginas 934-943 [Documento 5 No de Patente] Quantitative Structure-Activity Relationships, 1991, Vol. 10, No. 2, páginas 118125

Divulgación de la invención

Problema que tiene que Resolver la Invención

Un producto farmacéutico que tiene una acción antagonista del receptor NMDA, en particular, se proporciona un

compuesto que es útil en forma de un agente profiláctico y/o terapéutico para la enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, apoplejía isquémica, dolor, depresión intratable, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, migrañas, esquizofrenia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, bulimia, drogadicción, o similares.

25 Medios para Resolver el Problema

Los presentes inventores han estudiado un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor NMDA, y han descubierto que el compuesto de indano condensado de la presente invención tiene una acción antagonista del receptor NMDA, completando de este modo la presente invención.

Es decir, se proporciona lo siguiente a través de la presente invención.

(en la que,

Anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno, R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-6, y oxo; -Oalquilo C1-6; halógeno;

ciano; o amino cíclico, n representa un número entero de 0 a 4 en el caso en el que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(en el que, Anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno, R1 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-6, y oxo; -O

alquilo C1-6; halógeno; ciano; o amino cíclico, n representa un número entero de 0 a 4 en el caso en el que el Anillo A representa un anillo de benceno, y representa un número entero de 0 a 2 en el caso en el que el Anillo A representa un anillo de tiofeno, R2 representa -H o alquilo C1-6,

R3 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con fenilo, cicloalquilo, o -H, R4 representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6, amino que estar sustituido con uno o dos alquilo C1-6, oxo, y amino cíclico; cicloalquilo; arilo; o -OH, X1 representa -CH2-, -O-, -S-, o -CH (R0) -,

X2 representa -C (RA) (RB) -o -O-, X3 representa -C (RC) (RD) -, m representa un número entero de 1 a 3, R0 representa -H, o R0 se combina con R4 para representar alquileno C3-5, y, RA, RB, RC, y RD son iguales o diferentes entre ellos, y representan -H o alquilo C1-6,

en el que, en el caso en el que m representa 2 ó 3, cada uno de RC y RD pueden ser iguales o diferentes entre ellos, siempre que estén excluidos 1-metil-4a-fenil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina.

4. fenil2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, y 2- (1, 2, 3, 4, 5, 9b-hexahidro-4aH-indeno[1, 2-b]piridin-4a-il) N, N-dimetiletanoamina.)

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el Anillo A es un anillo de benceno.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el Anillo A es a 35 anillo de tiofeno.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 2 ó 3, en el que X1 es -CH2-, X2 es -CH2-, X3 es -CH2-, y m es 2.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 4, en el que R4 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-6, oxo, y amino cíclico.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 5, en el que R4 es metilo, 45 etilo, isopropilo, metoximetilo, o etoximetilo.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en el que R3 es -H, metilo,

o etilo.

50 8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 7, en el que R2 es -H o metilo.

9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 8, en el que n es 0.

10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, que es (4aRS, 9bRS) -4ametil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aRS, 9bRS) -1, 4a-dimetil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1Hindeno[1, 2-b]piridina, (4aRS, 9bRS) -4a-etil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aR, 9bR) -4a-metil2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aS, 9bS) -4a-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2b]piridina, (4aRS, 9bSR) -4a-isopropil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aR, 9bR) -4a-etil2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aS, 9bS) -4a-etil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aRS, 9bRS) -8-metoxi-1, 4a-dimetil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aRS, 9bRS) -4a, 9b-dimetil2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (4aRS, 9bRS) 4a- (etoximetil) -2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1Hindeno[1, 2-b]piridina, (3bRS, 7aRS) -2, 7a-dimetil-4, 5, 6, 7, 7a, 8-hexahidro-3bH-tieno[2', 3':4, 5]ciclopenta[1, 2-b]piridina, (4aRS, 9bRS) -4a- (metoximetil) -9b-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-1H-indeno[1, 2-b]piridina, (5aRS, 10bSR) -5a-metil1, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 10b-octahidroindeno[1, 2-b]azepina,