Un compuesto de fórmula: **Fórmula** y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: X es O o S; A se selecciona entre el grupo que consiste en: **Fórmula** o A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A13, A14, A15, A17, A18, A19, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35 y A36 (como se han definido anteriormente) R9 en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos seleccionados independientemente; o A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente; B se selecciona entre el grupo que consiste en: **Fórmula** n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es de 1 a 3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NHOR13 , -C(O)NR13OH, - S(O2)OH, -OC(O), R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O)NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido. **Fórmula** en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O) NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en las que cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 , e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k) R13 -(R13)2R14Si, en la que cada se selecciona independientemente, I) -CO2R13 , m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14; R8a se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o) p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14; cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13 , hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 , R12 -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 y ciano; se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en la que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o R13 R14 y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido, (preferentemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en la que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituido, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, R19 R20 arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada y se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3; cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos sustituidos de oxadiazolopirazina y tiadiazolopirazina, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y formulaciones en el tratamiento de enfermedades mediadas por CXC-quimiocina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una gran diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento de tumor. Hay dos clases principales de quimiocinas, las CXC-quimiocinas y las CC-quimiocinas. La clase depende de si las dos primeras cisteínas están separadas por un solo aminoácido (CXC-quimiocinas) o son adyacentes (CC-quimiocinas). Las CXC-quimiocinas incluyen interleucina-8 (IL-8), proteína-1 activadora de neutrófilos (NAP-1), proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las CC-quimiocinas incluyen RANTES, MIP-1α, MIP-2β, proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Se sabe que los miembros individuales de las familias quimiocina se unen mediante al menos un receptor de quimiocina, uniéndose generalmente las CXC-quimiocinas mediante miembros de la clase de receptores CXCR, y las CC-quimiocinas mediante miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 se une mediante receptores CXCR-1 y CXCR-2.

Puesto que las CXC-quimiocinas promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han visto implicadas en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos, incluyendo psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al. Lancet 341, 643 (1993).

Las quimiocinas ELRCXC, incluyendo IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 pág. 27348-57) también se han visto implicadas en la inducción de angiogénesis de tumores (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Se cree que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a las 7 proteínas G transmembrana (conocido también como IL-8RB), mientras que IL-8 se une también a CXCR1 (conocido también como IL-8RA). De esta manera, su actividad angiogénica se debe a su unión a y activación de CXCR2, y posible CXCR1 para IL-8, expresado sobre la superficie de las células endoteliales vasculares (CE) en los vasos circundantes.

Se ha demostrado que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas

ELRCXC, y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6 pág. 2104-2119) y un mal pronóstico (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 pág. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos y se ha demostrado que las quimiocinas ELRCXC inducen la quimiotaxis de CE. De esta manera, estas quimiocinas probablemente inducen la quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esta puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores dobles de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y, por lo tanto, bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral se ha demostrado por anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 pág. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 pág. 465-72), y GROα (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 pág. 53-62).

Se ha demostrado también que muchas células tumorales expresan CXCR2 y, de esta manera, las células tumorales pueden estimular también su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. De esta manera, junto con una disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de las células tumorales.

Por lo tanto, los receptores de CXC-quimiocina representan dianas prometedoras para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios y anti-tumorales.

El documento WO 2005/051974 se refiere a compuestos capaces de regular la apoptosis mediante la regulación de la dinámica mitocondrial, por ejemplo acontecimientos de fisión y fusión en la mitocondria.

Starchenkov et al., "Chemistry of Furazano[3,4-b]pyrazines, 3, Method for the Synthesis of 5,6-disubstituted Furazano[3,4-b]pyrazines", Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 33, Nº 10, 1997, 1219-1233 trata de la síntesis de sistemas heterocíclicos de furazano[3,4-b]pirazina. En particular, se determinan las condiciones óptimas para su sustitución por diversos nucleófilos. Se informa de que los compuestos sintetizados tienen una alta actividad psicotrópica y herbal.

Fernandez et al., "Solid-phase versus solution synthesis of asymmetrically disubstituted furazano[3,4-b]pyrazines", Tetrahedron Letters, 43 (2002), 4741-4745 describe el desplazamiento por etapas de los dos átomos de cloro en la 5,6-diclorofurazano[3,4-b]pirazina por nucleófilos.

El documento WO 2006/044402 se refiere a compuestos de furazano[3,4-b]pirazina específicamente sustituidos y a su uso para el tratamiento de tumores.

El documento WO 01/79209 describe antagonistas de IL-8 de diazafluorenona sustituida que se informa que son útiles para el tratamiento de una enfermedad mediada por

quimiocina.

El documento EP-A-1 529 531 describe compuestos de furazanopirazina sustituida y su uso para tratar enfermedades y afecciones dependientes de proteína cinasa, tales como cáncer.

Sigue habiendo una necesidad de compuestos que son capaces de modular la actividad en los receptores de CXC-quimiocina. Por ejemplo, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio y crecimiento de tumores) se beneficiarían de compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer, usándose dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con: (a) un agente que afecta a los microtúbulos, o (b) un agente antineoplásico, o (c) un agente anti-angiogénesis, o (d) un inhibidor de cinasa del receptor de VEGF, o (e) anticuerpos contra el receptor de VEGF, o (f) interferón, y/o (g) radiación.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo, inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana).

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi y aterosclerosis.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.

La presente invención también proporciona el uso de un...

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X es O o S; A se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A13, A14, A15, A17, A18, A19, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35 y A36 (como se han definido anteriormente)

R9

en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos seleccionados independientemente; o

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente; B se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es de 1 a 3;

R2

se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NHOR13 , -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O), R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos

R9

;

cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O)NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.

**(Ver fórmula)**

en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O) NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en las que cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 , e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k)

R13

- (R13)2R14Si, en la que cada se selecciona independientemente, I) -CO2R13 , m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14;

R8a

se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;

cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o)

**(Ver fórmula)**

p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14;

cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13 , hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH,

- SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 , R12

- C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 y ciano; se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;

cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en la que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o

R13 R14

y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado, no sustituido o sustituido, (preferentemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en la que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituido, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo;

cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo,

- SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, R19 R20

arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada y se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H; cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en

5 dichos grupos R31 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3; cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2,

10 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona entre el grupo que

15 consiste en B1 a B7, y en el que para B1 el sustituyente R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,

**(Ver fórmula)**

entre el grupo que consiste en: -C(O)NR13R14 ,

**(Ver fórmula)**

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B1 de fórmula B1.1:

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que para R2 para B1.1 es -OH, y cada R13 y R14 para B1.1 es un grupo alquilo igual o diferente.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B1 y R3 para B1 se selecciona entre

30

35

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10. El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada R13 y R14 para B1.1 es un grupo alquilo igual o diferente.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B1 de fórmula B1.2:

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R2 para B1.2 es -OH.

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R13 y R14 para B1.2 son un grupo alquilo igual o diferente.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el sustituyente R2 para B1.2 es -OH.

15. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R13 y R14 para B1.2 son metilo.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que el sustituyente R2 para B1.2 es -OH.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona entre el grupo que consiste en los grupos B2, B3, B4, B5 y B6.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B3.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R11 para B3 es H.

20. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 para B3 es -OH.

21. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R3 para B3 es -C(O)NR13R14 .

22. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 para B3 es -OH y R3 para B3 es -C(O)NR13R14 .

23. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, y R11 para B3 es H.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.

25. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 .

26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que R2 para B3 es -OH.

27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que los sustituyentes R13 y R14 para B3 son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en: H y alquilo.

28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo.

29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que R13 y R14 son etilo.

30. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B7.

31. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B8.

32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, en las que: dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 están no sustituidos, o están

sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, cada R7 y R8 para dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, y R9 para dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2.

33. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en: A8, A11 y A15, y todos los demás sustituyentes son como se han definido para la fórmula 1.0.

34. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es A8, en el que el anillo de furano está no sustituido o sustituido.

35. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es A8, en el que el anillo de furano está sustituido.

36. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es A8, en el que el anillo de furano está sustituido con al menos un grupo alquilo.

R7 R8

37. El compuesto de la reivindicación 34, en el que y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y alquilo.

38. El compuesto de la reivindicación 37, en el que R7 es H, y R8 es alquilo.

R7 R8

39. El compuesto de la reivindicación 36, en el que y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y alquilo.

40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que R7 es H, y R8 es alquilo.

41. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en:

42. El compuesto de la reivindicación 6, en el que A es A8, en el que el anillo de furano de dicho A8 no está sustituido, o en el que el anillo de furano de dicho A8 está sustituido con al menos un grupo alquilo, y en el que R7 y R8 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H y alquilo.

43. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 11, 12 ó 14, en el que A es

A8, en el que el anillo de furano de dicho A8 no está sustituido, o en el que el anillo de furano de dicho A8 está sustituido con al menos un grupo alquilo, y en el que R7 es H y R8 es alquilo.

44. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es B3.

45. El compuesto de la reivindicación 44, en el que R2 para B3 es -OH, R3 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 y -CONR13R14, R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo.

46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que R3 para B3 es -SO2NR13R14 .

47. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sustituyente A se selecciona entre el grupo que consiste en: A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15, y en el que dichos grupos A1, A2, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, y A15 están

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R7 R8

no sustituidos o sustituidos, y cada y para dichos grupos A se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, y en el que dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos se seleccionan entre el grupo que consiste en: a) ciano, b) -CO2R13 , c) -C(O)NR13R14 , d) -SO2NR13R14, e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(O)R13, j) -OC(O)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se han definido en la fórmula 1.0, y el sustituyente B es B3, en el que:

R2 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13, R3 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2NR13R14 , -NO2, ciano, -C(O)NR13R14, -SO2R13, y -C(O)OR13 ,

R11

para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14 , -NR13C(O)NR13R14 , -C(O)OR13 , -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 -C(O)NR13OR14 , -OC(O)R13 , -COR13 , -OR13 , y ciano,

cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o

R13 y R14 para B3, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14, forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido opcionalmente, que tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S o NR18; en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20, en las que cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo, en las que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno, y en el que cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.

48. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

en las que A8 y A15.1 no están sustituidos, o A8 y A15.1 están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: F, CI, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para A8 y A15.1 se seleccionan entre el grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para A8 y 15.1 es H, y

(2) B es B3 en la que R2 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, OH, -NHC(O)R13 y -NHSO2R13, R3 para B3 es -SO2NR13R14, R11 para B3 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 para B3 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo.

49. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es una sal de calcio.

50. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es una sal de sodio.

51. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que X es O o S.

52. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

5

10

15

20

25

30

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

=

**(Ver fórmula)**

y

**(Ver fórmula)**

en las que X es O o S.

53. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que X es O o S.

54. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que X es O o S.

55. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O o S.

56. El compuesto de la reivindicación 51, en el que dicho compuesto es una sal de calcio o de sodio.

57. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

58. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 51, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

59. El uso de un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o S; A se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se han definido anteriormente) en

R9

las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 6 grupos seleccionados independientemente; o

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: A11 y A12 (como se han definido anteriormente) en las que dicho grupo A está sustituido con de 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente;

B se selecciona entre el grupo que consiste en: n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es de 1 a 3;

**(Ver fórmula)**

R2

se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -NR13R14 , -C(O)NR13R14 ,C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido;

en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en: grupos R9;

cada R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NHR17 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -SO(t)R13 , -C(O)NR13OR14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.

**(Ver fórmula)**

en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 , -C(O)OR13 , -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14 , -C(O) NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; y en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO2R13 , -CONR13R14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en las que hay uno o más (por ejemplo, de 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, en las que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 , e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en la que cada alquilo se selecciona

independientemente, j) -Si(arilo)3, en la que cada alquilo se selecciona independientemente, k) R13

- (R13)2R14Si, en la que cada se selecciona independientemente, I) -CO2R13 , m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13CO2R14;

R8a

se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;

cada R9 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14 , k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o)

**(Ver fórmula)**

p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14;

cada R10 y R11 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en R13 , hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14 , -SO2R13 , -NHC(O)R13 , -NHSO2NR13R14 , -NHSO2R13 , -C(O)NR13R14 , -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano;

R12

se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR13 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a

R12

6 sustituyentes en los grupos sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: grupos R9;

cada R13 y R14 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (en las que "heterociloalquilo" significa heterociclilo); en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -S(O)tNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o

R13 R14

y tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), conteniendo dicho anillo, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: O, S y NR18; en la que hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 sustituidos, ciclados, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15 , -C(O)NR15R16 , -SOtNR15R16 , -C(O)R15 , -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 , -NHC(O)OR15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo;

cada R15 y R16 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19 , -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30

se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 con la condición de que R15 no sea H;

cada R31 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; en las que hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupos R31 sustituidos, y cada sustituyente se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: alquilo, halógeno, y -CF3;

cada R40 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2,

para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina.

60. El uso de la reivindicación 59, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: dolor, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, y dolor neuropático crónico, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, cáncer, enfermedad respiratoria en adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad

de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativas, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto frente a huésped, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retrasado, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis, disfunción multi-orgánica, traumatismo, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo post-quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desajuste de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, enfermedad alcohólica del hígado, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, lesión por reperfusión de transplantes y rechazo temprano de transplantes.

61. El uso de la reivindicación 60, en el que se trata el cáncer.

62. El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar el cáncer, y dicho medicamento se usa junto con al menos un agente anti-cáncer.

63. El uso de la reivindicación 62, en el que dicho agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes de alquilación, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos.

64. El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar cáncer,

usándose dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con un agente que afecta a los microtúbulos o un agente antineoplásico o un agente anti-angiogénesis o un inhibidor de cinasa del receptor de VEGF o anticuerpos contra el receptor de VEGF o interferón, y/o radiación.

65. El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar cáncer, usándose dicho medicamento en combinación con uno o más agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo que consiste en: gemcitabina, paclitaxel, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, temozolomida, taxotere y Vincristina.

66. El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento se usa para tratar cáncer, usándose dicho medicamento concurrentemente o secuencialmente con un agente antineoplásico, agente que afecta a los microtúbulos o un agente anti-angiogénesis.

67. El uso de la reivindicación 66, en el que se usa un agente que afecta a los microtúbulos.

68. El uso de la reivindicación 67, en el que dicho agente que afecta a los microtúbulos es paclitaxel.

69. El uso de la reivindicación 60, en el que se trata cáncer, y dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar no microcítico.

70. El uso de la reivindicación 60, en el que el medicamento está en una forma para inhibir la angiogénesis.

71. El uso de la reivindicación 70, usándose dicho medicamento junto con una cantidad eficaz de al menos un compuesto anti-angiogénesis.

72. El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad mediada por quimiocina es una enfermedad ocular angiogénica.

73. El uso de la reivindicación 72, en el que dicha enfermedad ocular angiogénica se selecciona entre el grupo que consiste en: inflamación ocular, retinopatía de premadurez,

retinopatía diabética, degeneración macular, de preferencia el tipo húmedo, y neovascularización corneana.

74. El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es COPD.

75. El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es dolor.

76. El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es artritis reumatoide.

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10 77. El uso de la reivindicación 60, en el que la enfermedad tratada es inflamación aguda, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico.