INHIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE MEK.

Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

dicho compuesto tiene la fórmula: donde X es N o CR 10 ; R 1 , R 2 , R 8 , R 9 y R 10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR 11 , -OR 3 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 3 , -NR 4 C(O)OR 6 , - OC(O)R 3 , -NR 4 SO2R 6 , -SO2NR 3 R 4 , -NR 4 C(O)R 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -NR 5 C(O)NR 3 R 4 , -NR 5 C(NCN)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo de C1- C6), -S(O)j(CR 4 R 5 )m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, - O(CR 4 R 5 )m-arilo, -NR 4 (CR 4 R 5 )m-arilo, -O(CR 4 R 5 )m-heteroarilo, -NR 4 (CR 4 R 5 )m-heteroarilo, -O(CR 4 R 5 )m-heterociclilo o -NR 4 (CR 4 R 5 )m-heterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 4 SO2R 6 , -SO2NR 3 R 4 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 3 , -OC(O)R 3 , -NR 4 C(O)OR 6 , - NR 4 C(O)R 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -NR 5 C(O)NR 3 R 4 , - NR 5 C(NCN)NR 3 R 4 , -OR 3 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR 3 R 4 y OR 3 ; R 7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , - C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , - NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR 3 R 4 y OR 3 ; R 3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , - SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , - SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, o R 3 y R 4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , - NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R 4 y R 5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están null opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , -SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , -SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , - NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR 11 SO2R 14 , - SO2NR 11 R 12 , -C(O)R 11 , C(O)OR 11 , -OC(O)R 11 , -NR 11 C(O)OR 14 , -NR 11 C(O)R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -SR 11 , -S(O)R 14 , - SO2R 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)NR 12 R 13 , -NR 11 C(NCN)NR 12 R 13 , -OR 11 , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, R 11 , R 12 y R 13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo, y R 14 es alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, arilo y arilalquilo; o dos cualquiera de R 11 , R 12, R 13 o R 14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 4 OR 3 , -C(O)R 4 OR 3 , -C(O)NR 4 SO2R 3 , - C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR 3 OR 3 , en donde cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR 3 , -C(O)NR 3 R 4 , -C(O)NR 4 OR 3 , -C(O)R 4 OR 3 , - C(O)NR 4 SO2R 3 , -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), - C(O)(heterociclilo) o CR 3 OR 3 , están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR 3 R 4 , -OR 3 , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de -NR 3 R 4 y -OR 3 ; con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo, y además con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR 3 y R 9 es F, R 7 no puede ser H; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 0, 1 ó 2

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a una serie de compuestos heterocíclicos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a 5 tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

2. Descripción del estado de la técnica

La señalización celular a través de receptores de factores de crecimiento y proteínas quinasas es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación celulares. En el crecimiento celular normal, los factores de 10 crecimiento, mediante la activación de receptores (es decir, PDGF o EGF y otros), activan las vías de la MAP quinasa. Una de las vías de MAP quinasa más importantes y mejor conocidas implicada en crecimiento celular normal e incontrolado es la vía Ras/quinasa Raf. Ras activo unido a GTP produce la activación y fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Raf fosforila luego MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). MEK activada fosforila después sus únicos sustratos 15 conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y después se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas a transporte nuclear, transducción de señales, reparación de ADN, ensamblaje y translocación de nucleosomas, y procesamiento y traducción de ARNm (Ahn 20 et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de células con factores de crecimiento produce la activación de ERK1 y 2 que produce proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

En enfermedades proliferativas, mutaciones genéticas y/o sobreexpresión de los receptores de factores de crecimiento, las proteínas de señalización posteriores, o proteínas quinasas implicadas en la vía de la quinasa ERK 25 producen proliferación celular incontrolada y, eventualmente, formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que producen la activación continua de esta vía debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden producir defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, produciendo de nuevo la activación de la vía de la MAP quinasa. Se encuentran formas oncogénicas, mutadas de Ras en el 50% de los cánceres de colon y >90% de los pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et 30 al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más del 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf producen una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares también han mostrado la vía MAP quinasa constitutiva o con sobreactivación en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Por tanto, hay una fuerte correlación entre cánceres y una vía de 35 MAP quinasa sobreactiva resultante de mutaciones genéticas.

Como una cascada de MAP quinasa constitutiva o con sobreactivación desempeña un papel central en proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta vía sea beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un jugador clave en esta vía ya que es posterior a Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva porque los únicos sustratos conocidos para la fosforilación por MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 40 2. La inhibición de MEK ha mostrado tener potencial beneficio terapéutico en varios estudios. Por ejemplo, se ha mostrado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos en ratones desnudos (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR Abril 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2ª International Conference of Protein Kinases, Septiembre 9-10, 2002), bloquean alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de enero, 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia 45 mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).

Se han divulgado inhibidores de MEK de molécula pequeña, incluyendo en la publicación de patente de EE UU Nos. 2003/0232869, 2004/0116710 y 2003/0216460 y las solicitudes de patente de EE UU con número de serie 10/654.580 y 10/929.295, cada una de las cuales se incorpora aquí mediante referencia. Al menos han aparecido quince solicitudes de patente adicionales en los últimos años. Véase por ejemplo, la patente de EE UU No. 5.525.625; WO 50 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914 y WO 03/077855.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona compuestos heterocíclicos nuevos y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, una 55 forma de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula V actúan como inhibidores de MEK.

Según esto, la presente invención proporciona compuestos de fórmulas I-V:

Sebolt-Leopold J.S y col, divulgan PD 184 352, un compuesto que específicamente bloquea la activación de MAPK.

incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde 5

X es N o CR10;

R1, R2, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), -S(O)j(CR4R5)m-10 arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, 15 trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, - NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, 20 alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3;

R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente 25 seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, NR11C(NCN)NR12R13, -OR11,...

1. Un compuesto que incluye enantiómeros resueltos, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, dicho compuesto tiene la fórmula:

donde 5

X es N o CR10;

R1, R2, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR11, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo de C1-10 C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)m-heterociclilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o 15 heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, - NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, 20 fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3;

R7 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 25 heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, 30 cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo y en donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3; 35

R3 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, fosfato o un residuo de aminoácido, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o 40 heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,

o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 45 10 miembros, en donde cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; 50

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o

R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo o cualquiera de dichos anillos carbocíclico, heteroarilo y heterocíclico están

opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R6 es trifluorometilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 5 heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde cualquiera de dichas partes alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de oxo (con la condición de que no esté sustituido en un arilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR11SO2R14, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NR11C(O)OR14, -NR11C(O)R12, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -10 SO2R14, -NR11R12, -NR11C(O)NR12R13, -NR11C(NCN)NR12R13, -OR11, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,

R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo, y R14 es alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, arilo y arilalquilo;

o dos cualquiera de R11, R12, R13 o R14 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, 15 heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, anillos carbocíclico, anillos heteroarilo o anillos heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

W es heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -20 C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR3OR3, en donde cualquiera de dichos heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo) o CR3OR3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azido, -NR3R4, -OR3, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de 25 C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cualquiera de de dichos alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de –NR3R4 y –OR3;

con la condición de que cuando X es CH, W no puede ser C(O)arilo o C(O)heteroarilo, y además

con la condición de que cuando X es CH, W es C(O)OR3 y R9 es F, R7 no puede ser H; 30

m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

j es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es CR10 y R10 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, fluorometilo o etilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, 35 trifluorometilo o etilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde W se selecciona de heteroarilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3 y -C(O)NR4S(O)2R3, en donde cualquiera de dichos heteroarilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3 o -C(O)NR4S(O)2R3, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, 40 difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde W se selecciona de C(O)OR3, C(O)NHR3 y C(O)NHOR3, en donde 45 cualquiera de dichos C(O)OR3, C(O)NHR3 o C(O)NHOR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar además 50 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3. 55

6. El compuesto de la reivindicación 4, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en donde dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo 5 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.

7. El compuesto de la reivindicación 5, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, en donde dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos 10 seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo 15 C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.

8. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, 20 fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.

10. El compuesto de la reivindicación 6, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.

11. El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11. 25

12. El compuesto de la reivindicación 10, donde R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno y R2 está localizado en la posición adyacente al grupo –NH, y donde R2 es hidrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 11, donde R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno y R2 está localizado en la posición adyacente al grupo –NH, y donde R2 es hidrógeno.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es N. 30

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R9 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.

16. El compuesto de la reivindicación 15, donde W se selecciona de C(O)OR3, C(O)NHR3 y C(O)NHOR3, en donde cualquiera de dichos C(O)OR3, C(O)NHR3 y C(O)NHOR3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, 35 fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3; y

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 y 40 heterocicloalquilo C3-C6, en donde cualquiera de dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de NR3R4 y OR3.

17. El compuesto de la reivindicación 16, donde R7 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en donde dichos alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más 45 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos anillos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo 50 C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, NR3R4 y OR3.

18. El compuesto de la reivindicación 17, donde R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etilo, etoxi o SR11.

19. El compuesto de la reivindicación 18, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo.

20. El compuesto de la reivindicación 19, donde R1 es halógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o SR11.

21. El compuesto de la reivindicación 20, donde R1 es halógeno, R8 es halógeno, R9 es alquilo o halógeno y R2 está 5 localizado en la posición adyacente al grupo –NH, y donde R2 es hidrógeno.

22. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17, y un soporte farmacéuticamente aceptable.

23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17 para su uso como un medicamento.

24. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17 para su uso como un medicamento para 10 el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una afección inflamatoria.

25. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7, 13 y 17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una afección inflamatoria.

26. Un método para preparar un compuesto de fórmula 56

15

en donde

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, 20 alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R7 es alquilo; y 25

R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; dicho método comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 53 o 58

30

con un haluro de alquilo y base seguido por hacerlo reaccionar con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de fórmula 54

y

(b) (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 54 con una hidroxilamina para dar un compuesto de fórmula 56

5

o

(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 54 con una base acuosa para dar un compuesto de fórmula 55

seguido por hacer reaccionar un compuesto de fórmula 55 con una hidroxilamina en presencia de un 10 agente de acoplamiento para dar el compuesto de fórmula 56.

27. Un método para preparar un compuesto de fórmula 57

en donde

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o 15 etilo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con

uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, etoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R7 es alquilo; y

R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, 5 fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi;

dicho método comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 53 o 58

10

con un haluro de alquilo y base seguido por hacerlo reaccionar con un derivado de anilina para proporcionar un compuesto de fórmula 54

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 54 con una base acuosa para dar un compuesto de fórmula 55 15

y

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 55 con una amina en presencia de un agente de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula 57.

28. Un método para preparar un compuesto de fórmula 87 20

en donde

X es CH o N;

R1, R2 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o etilo; 5

R7 es alquilo; y

R8 es halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, aminometilo, dimetilamino, aminoetilo, dietilamino, SR1, etilo o etoxi; dicho método comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 55 o 62 10

con hidracina en presencia de un agente de acoplamiento para suministrar un compuesto de fórmula 86

y

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 86 con bromuro de cianógeno para dar un compuesto de 15 fórmula 87.

29. Un compuesto seleccionado de

Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,

(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,

(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,

(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,

(2-Hidroxietoxi)-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico,

Metoxi-amida del ácido 2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carboxílico. 5