Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET.

Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF, CCH3 o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;

A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;

B es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6,

(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,

(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (R1R2N)alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en el que R 1 y R 2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 -3 fluoros);

(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;

(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

(i) (hetCyca)alquil C1-C3-,

(j) hetCyca-;

(k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o

(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);

hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor o en el que hetCyca está sustituido con oxo;

el Anillo D es (i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo,

(ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo;

E es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(d) (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,

(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,

(g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O,

(h) Ar1alquil C1-C6-,

(i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2- en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1- C6,

(j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6,

(l) hetAr2C(=O)-,

(m) hetCyc1C(=O)-,

(n) hetCyc1alquil C1-C6-,

(o) R3R4NC(=O)-,

(p) Ar1N(R3)C(=O)-,

(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,

(r) (alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(s) Ar1SO2-,

(t) hetAr2SO2-,

(u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo,

(v) Ar1C(=O)-,

(w) Ar1O-C(=O)-,

(x) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-,

(y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-,

(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,

(bb) hetCyc1CH2C(=O)-,

(cc) hetAr2, o

(dd) cicloalquilo C3-C6;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1- C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6;

hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno;

R3 es H o alquilo C1-C6; y

R4 es alquilo C1-C6.