Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET.

Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF, CCH3 o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;

A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;

B es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6,

(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,

(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (R1R2N)alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en el que R 1 y R 2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 -3 fluoros);

(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;

(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

(i) (hetCyca)alquil C1-C3-,

(j) hetCyca-;

(k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,

(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o

(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);

hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor o en el que hetCyca está sustituido con oxo;

el Anillo D es (i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo,

(ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo;

E es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(d) (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,

(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,

(g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O,

(h) Ar1alquil C1-C6-,

(i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2- en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1- C6,

(j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6,

(l) hetAr2C(=O)-,

(m) hetCyc1C(=O)-,

(n) hetCyc1alquil C1-C6-,

(o) R3R4NC(=O)-,

(p) Ar1N(R3)C(=O)-,

(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,

(r) (alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(s) Ar1SO2-,

(t) hetAr2SO2-,

(u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo,

(v) Ar1C(=O)-,

(w) Ar1O-C(=O)-,

(x) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-,

(y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,

(z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-,

(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,

(bb) hetCyc1CH2C(=O)-,

(cc) hetAr2, o

(dd) cicloalquilo C3-C6;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1- C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6;

hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno;

R3 es H o alquilo C1-C6; y

R4 es alquilo C1-C6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2017/055983.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ANDREWS, STEVEN W., BLAKE,JAMES,F, HAAS,Julia, REN,LI, MORENO,DAVID A, COOK,ADAM, JIANG,YUTONG, TANG,TONY P, KOLAKOWSKI,GABRIELLE R, BRANDHUBER,BARBARA J, ARONOW,SEAN, MCFADDIN,ELIZABETH A, MCKENNEY,MEGAN L, MCNULTY,OREN T, METCALF,ANDREW T.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2805087_T3.pdf

 

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