INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN ENTRE MDM2 Y P53.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este,

donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo; 10 s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, -C(=O)-NR17R18, carboxilo, arilC16alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo, y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C16alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo(C1-6alquil), o hidroxiC16alquilo( arilC1-6alquil); es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, en particular moduladores de la interacción MDM2-proteasoma. La invención también estipula procesos para la preparación de los compuestos y las composiciones dados a conocer en este documento y métodos para usarlos, por ejemplo como un medicamento.

p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y el cese del crecimiento celular/la apoptosis. En condiciones normales la semivida de p53 es muy corta y consecuentemente el nivel de p53 en las células es bajo. Sin embargo, en respuesta al daño del ADN celular o estrés celular (por ej. activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia), los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 produce la activación de la transcripción de varios genes que conducen a la célula a un cese del crecimiento o a un proceso de apoptosis. Por lo tanto, una importante función de p53 es evitar la proliferación descontrolada de células dañadas y de ese modo proteger al organismo del desarrollo de cáncer.

MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. Forma un bucle autoregulador negativo uniéndose al dominio de transactivación amino terminal de p53 y así MDM2 inhibe la capacidad de p53 para activar la transcripción y señala a p53 para la degradación proteolítica. En condiciones normales este bucle regulador es responsable de mantener los bajos niveles de p53. Sin embargo, en tumores con p53 tipo silvestre, la concentración de equilibrio de p53 activo se puede aumentar antagonizando la interacción entre MDM2 y p53. Otras actividades de MDM2 también son necesarias para la degradación de p53, como demuestra la acumulación de p53 ubiquitilada cuando se anula la fosforilación en el dominio central de HDM2 (Blattner et al., Hypophosphorylation of Mdm2 augments p53 stability. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 6170-6182). La asociación de HDM2 con diferentes subunidades del proteasoma 26S como S4, S5a, S6a y S6b (3er taller sobre Mdm2, Sept. 2005 en Constance, Alemania) podría desempeñar un papel clave en este proceso. Por consiguiente, las concentraciones de p53 también se pueden aumentar modulando la interacción MDM2-proteasoma. Esto dará como resultado la restauración de los efectos proapoptóticos y antiproliferativos mediados por p53 en dichas células tumorales. Los antagonistas de MDM2 podrían incluso tener efectos antiproliferativos en células tumorales que están desprovistas de p53 funcional. Esto posiciona a la proteína HDM2 como un blanco atractivo para el desarrollo de una terapia contra el cáncer.

MDM2 es un proto-oncogén celular. Se observó sobreexpresión de MDM2 en varios tipos de cáncer. MDM2 se sobreexpresa en diversos tumores debido a la amplificación génica o una mayor transcripción o traducción. El mecanismo mediante el cual la amplificación de MDM2 promueve la oncogénesis está al menos en parte relacionado con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2 la función protectora de p53 está bloqueada y por consiguiente las células no son capaces de responder al daño del ADN o al estrés celular aumentando los niveles de p53, lo que deriva en el cese del crecimiento celular y/o la apoptosis. Por lo tanto después del daño del ADN y/o el estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar proliferando y asumir un fenotipo oncógeno. En esas condiciones la interrupción de la interacción entre p53 y MDM2 liberaría el p53 permitiendo así que funcionen las señales normales de cese del crecimiento y/o la apoptosis.

MDM2 también puede tener otras funciones además de la inhibición de p53. La cantidad de sustratos de MDM2 se está expandiendo rápidamente. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interactúa directamente con el factor de transcripción E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncógenas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una notable similitud con el dominio de unión a MDM2 de p53. Puesto que las interacciones de MDM2 tanto con p53 como con E2F1 se localizan en el mismo sitio de unión de MDM2, se puede esperar que los antagonistas de MDM2/p53 no sólo activarán el p53 celular sino que también modularán las actividades de E2F1, que están generalmente desreguladas en las células tumorales. Otros ejemplos clave de los sustratos de MDM2 incluyen p63, p73, p21waf1, cip1.

Asimismo la eficacia terapéutica de los agentes que dañan el ADN utilizados comúnmente (quimioterapia y radioterapia), puede ser limitada a través de la regulación negativa de p53 por MDM2. Por lo tanto si se interrumpe la inhibición retroalimentada de p53 por MDM2, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes restaurando la función de p53 de tipo silvestre que conduce a la apoptosis y/o revirtiendo la resistencia a los fármacos asociada con p53. Se demostró que combinando la inhibición de MDM2 con tratamientos in vivo de daño del ADN se obtienen efectos antitumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691-694, 2000).

Por lo tanto la interrupción de la interacción entre MDM2 y p53 ofrece un método para la intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo silvestre o mutante, podría incluso tener efectos antiproliferativos en células tumorales que están desprovistas de p53 funcional y además puede sensibilizar células oncógenas para la quimioterapia y la radioterapia.

Antecedentes de la invención

WO 2006/032631 da a conocer inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, útiles inter alia para tratar tumores y potenciar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.

5 Los compuestos de la invención actual difieren estructuralmente de los compuestos de WO 2006/032631 al comprender un sustituyente R20 adicional en el anillo fenilo central.

WO 2007/107543 también da a conocer inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, útiles inter alia para tratar 10 tumores y potenciar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.

Inesperadamente, las modificaciones estructurales sustanciales en los presentes compuestos no deterioran la actividad de estos. Por consiguiente, la invención estipula otra serie útil de moléculas pequeñas eficaces y potentes que inhiben las interacciones entre MDM2 y p53 y que pueden ser convertidas en fármacos.

15 Descripción de la invención

La presente invención estipula compuestos, composiciones y métodos para inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 a fin de tratar una enfermedad proliferativa, inclusive tumores y cáncer. Además, los compuestos y las 20 composiciones de la invención son útiles para potenciar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia

**(Ver fórmula)**

25 que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este, donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo; s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo,

30 t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno; C1-8alquilo; C3-7cicloalquilo; -C(=O)-NR17R18; carboxilo; arilC1-6 alquiloxicarbonilo; heteroarilo; heteroarilcarbonilo; heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo; piperazinilcarbonilo; pirrolidinilo; piperidinilcarbonilo; C1-6alquiloxicarbonilo; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo; y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C1

40 6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquil(C1-6alquil), o hidroxiC1

**(Ver fórmula)**

es -CR9=C<y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este, donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo;

10 s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, -C(=O)-NR17R18, carboxilo, arilC16alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo,

15 pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo, y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi,

20 C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C16alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo(C1-6alquil), o hidroxiC1

**(Ver fórmula)**

25 es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con uno o dos

30 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C16alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquil-piperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo;

35 polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi; C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroaril-C1-6alquilo, C37cicloalquilC1-6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, C16alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo,

40 C3-7cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C3-7cicloalquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o (C1-6alquil)amino, C1-6alquilo,

45 polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo y C1-6alquilcarboniloxi; y -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22 donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se propone un enlace directo;

50 y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se propone un enlace directo; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilcarbonilo y arilC1-6alquilcarbonilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o

55 di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo, o R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilC1-6alquilo, arilC1-6alquilo y heteroarilC1-6alquilo;

5 o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo,C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;

o R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido con

uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C110 6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6hidroxi, arilo y heteroarilo;

o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

15 R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo;

20 Z es un radical seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

donde

25 R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1

30 6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v(C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14, donde

35 v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se propone un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se propone un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se propone un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo;

R13R14

y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo, C1

40 6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, (CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1--6alquilo, o

R13

45 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se propone un enlace directo;

R15

y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC150 6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo;

R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi;

arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C16alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi y etilenodioxi;

heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o

tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo

o C1-6alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi

una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C37cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C16alquiloxicarbonilo.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde

es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -CHR9-CH<, o -CHR9-N<.

**(Ver fórmula)**

es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde X es C(=O) o CHR8 y R8 es hidrógeno, -C(=O)-NR17R18, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxilC1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C16alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilC

**(Ver fórmula)**

es-CR9=C<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; R1 es hidrógeno, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo o heteroarilo; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, C1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi o C1-6alquiloxi; cuando p es 1 entonces R7 es arilC1-6alquilo o hidroxi; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) y (a-9);

R10

o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C16alquilo, arilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC16alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC16alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-(C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14 v es 0 o 1;

**(Ver fórmula)**

u es 0 o 1; R12 es hidrógeno o C1-6alquilo;

R13

y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo; C1-6alquilcarbonilo; C16alquilsulfonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; C3-7cicloalquilcarbonilo; -(CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo o arilo; o

R13

y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; k es 2; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C16alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede opcionalmente estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilo o arilC1-6alquilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, donde s es 0; t es 0; m es 0; p es 0; n es 1 o 2; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno

**(Ver fórmula)**

es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace; R9 es hidrógeno o C1-6alquilo; X es CH2; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-4); R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi e hidroxiC1-6alquilo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo, morfolinilo, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, NR21R22 donde R21 es hidrógeno y R22 es C1-6alquilcarbonilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona del grupo siguiente

**(Ver fórmula)**

que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de estos; una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.

5 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar como un medicamento.

10. Una composición farmacéutica que contiene excipientes farmacéuticamente aceptables y como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 8.

10 11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer

pulmonar no microcítico o leucemia mielógena aguda. 15

13. Una combinación de un antineoplásico y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por

20 a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) donde W es un grupo saliente adecuado

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1;

b) convertir los compuestos de fórmula (I) donde X es C(=O), a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-b), en compuestos de fórmula (I) donde X es CH2, a los que se hace referencia en este

**(Ver fórmula)**

10 c) hacer reaccionar un carboxaldehído de fórmula (VI), con un producto intermedio de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1;

d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un carboxaldehído de fórmula HC(=O)Z para obtener compuestos de fórmula (I) en los que t es 1, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1;

e) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con hidruro de litio y aluminio en un solvente adecuado, para obtener compuestos de fórmula (I) en los que s es 1, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-d),

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1;

f) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXIV) con hidruro de litio y aluminio en un solvente adecuado, para obtener compuestos de fórmula (I) en los que R4 es –CH2-OH, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1;

g) convertir un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de un ácido fuerte en un solvente adecuado para obtener compuestos de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1;

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (III-a),

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1; i) síntesis de indoles de Fisher partiendo de productos intermedios de fórmulas (XXII) y (XXIII) para obtener compuestos de fórmula (III) en los que R6 es hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (III-b),

**(Ver fórmula)**

con las variables definidas en la reivindicación 1.