Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto,

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre: **Fórmula**

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C (“VHC”), a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, a procedimientos de preparación de dichos inhibidores y a procedimientos de uso de dichos inhibidores para la fabricación de un medicamento para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención desvela además nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de Número de Serie 60/548.535, presentada el 27 de febrero de 2004 (US 7186747). Antecedentes de la Invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN monocatenario con sentido (+) que se ha implicado como el agente causal principal en la hepatitis no A, no B (HNANB), particularmente en la HNANB asociada a sangre (HNANB-AS) (véase, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 89/04669 y la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP 381 216). La HNANB se diferenciará de otros tipos de enfermedad hepática inducida por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de enfermedad hepática tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.

Recientemente, se ha identificado una proteasa del VHC necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación viral, se ha clonado y se ha expresado. (Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, del extremo amino-terminal al extremo carboxiterminal, una proteína de nucleocápside (C), proteínas de la envuelta (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del VHC, y tiene dos dominios diferentes: (a) un dominio serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el extremo C-terminal de la proteína. La proteasa NS3 está considerada un miembro de la familia de la quimotripsina debido a similitudes en la secuencia proteica, estructura tridimensional global y mecanismo de catálisis. Otras enzimas tipo quimotripsina son la elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la proteolisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y, por lo tanto, es responsable de generar cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho que la serina proteasa NS3 del VHC sea una diana atractiva para quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden inhibir dicha proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).

Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la actividad serina proteasa de NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce intramolecularmente, es decir, en cis) mientras que los demás sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir, en trans).

El análisis de los sitios de escisión naturales para la proteasa del VHC pusieron de manifiesto la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos restos están estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. La sustitución Cys→Thr en NS3/NS4a se postula que explica la necesidad de un procesamiento en cis más que en trans en esta unión. Véase, por ejemplo, Pizzi y col. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 91: 888-892, Failla y col. (1996) Folding & Design 1: 35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a mutagénesis que otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov y col. (1994) J. Virol.

68: 7525-7533. También se ha descubierto que son necesarios restos ácidos en la región cadena arriba del sitio escisión para una escisión eficaz. Véase, por ejemplo, Komoda y col. (1994) J. Virol. 68: 7351-7357.

Los inhibidores de proteasa del VHC que se han descrito incluyen antioxidantes (véase, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/14181), ciertos péptidos y análogos peptídicos (véase, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/17679, Landro y col. (1997) Biochem. 36: 9340-9348, Ingallinella y col. (1998) Biochem. 37: 8906-8914, Llinàs-Brunet y col. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin y col. (1998) Biochem. 37: 11459-11468), seleccionándose la afinidad de los inhibidores del inhibidor de tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi y col. (1997) J. Virol. 71: 7461-7469), cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable “camelizado” (Martin y col. (1997) Protein Eng. 10: 607-614) y α1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki y col. (1997) J. Hepat. 27: 42-28). Se ha desvelado recientemente una ribozima diseñada para destruir selectivamente ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today 9 (217): 4 (10 de noviembre de 1998)).

También se hace referencia a las Publicaciones PCT Nº: WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vertex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd.).

El VHC se ha implicado en la cirrosis hepática y en la inducción de carcinoma

hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen una infección por VHC actualmente es malo. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la ausencia de inmunidad o remisión asociadas con la infección por VHC. Datos actuales indican una tasa de supervivencia inferior al 50% a los cuatro años después del diagnóstico de cirrosis. Los pacientes a los que se les diagnostica un carcinoma hepatocelular resecable localizado tienen una tasa de supervivencia a cinco años del 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no resecable localizado tienen una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 1%.

Se hace referencia al documento WO 00/59929 (US 6.608.027, Cesionario: Boehringer 10 Ingelheim (Canadá) Ltd.; Publicado el 12 de octubre de 2000), que desvela derivados peptídicos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

Se hace referencia a A. Marchetti y col., Synlett, S1, 1000-1002 (1999), que describe la 15 síntesis de análogos bicíciclos de un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Un compuesto desvelado en el mismo tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

También se hace referencia a W. Han y col., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000)

10, 711-713, que describe la preparación de ciertas α-cetoamidas, α-cetoésteres y α-dicetonas

que contienen funcionalidades alilo y etilo.

También se hace referencia al documento WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero de 2000), que desvela derivados peptídicos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que los diversos elementos se definen en el presente documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es:

**(Ver fórmula)**

10 También se hace referencia al documento WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero de 2000), que desvela derivados peptídicos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que los diversos elementos se definen en el presente documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es:

**(Ver fórmula)**

También se hace referencia al documento U.S. 6.608.027 (Boehringer Ingelheim, Canadá), que desvela inhibidores de proteasa NS3 del tipo:

**(Ver fórmula)**

en la que los diversos restos se definen en el presente documento.

Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-α (IFNα) y terapia de

combinación con ribavirina e interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer y col. (1998) Proc.

Assoc. Am. Physicians 110 (2): 98-112. Estas terapias presentan un índice...

1. Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre:

2. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo al menos un

compuesto de la reivindicación 1.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 que comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que además contiene adicionalmente al menos un interferón.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en el que dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón α o interferón pegilado.

8. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que el medicamento es para administrarse mediante administración oral o subcutánea.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.

11. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica para tratar los trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto físico íntimo al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa de VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las estructuras

13. Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que contiene adicionalmente al

menos un agente antiviral.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, que contiene adicionalmente al menos un interferón o conjugado PEG-interferón alfa.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón α o interferón pegilado.

17. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con el virus de la hepatitis C.

18. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).

19. El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que la proteasa de VHC es la proteasa NS3/NS4a.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que el compuesto o compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a de VHC.

22. Un procedimiento in vitro de modulación del procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto una composición que contiene el polipéptido de VHC en condiciones en las que dicho polipéptido se procesa con uno o más compuestos de la reivindicación 12.

23. Uso de al menos un compuesto, o enantiómero, estereoisómero, rotámero, tautómero, diastereómero o racemato de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC, seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes: