INHIBIDORES DE LA NS-3 SERINA PROTEASA DEL VHC.

Un compuesto de la fórmula VI:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2005/000097.

Solicitante: MEDIVIR AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: P.O. BOX 1086,141 22 HUDDINGE.

Inventor/es: WALLBERG,HANS C/O MEDIVIR AB, SAMUELSSON,BERTIL C/O MEDIVIR AB, ROSENQUIST,ASA,C/O MEDIVIR AB, THORSTENSSON,FREDRIK,C/O IFM FACULTY, JOHANSSON,PER-OLA,C/O IFM FACULTY, KVARNSTROM,INGEMAR,C/O IFM FACULTY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C235/40 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07C237/04 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › siendo la estructura carbonada acíclica y saturada.
  • C07C237/10 C07C 237/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C247/04 C07C […] › C07C 247/00 Compuestos que contienen grupos azido. › siendo saturada.
  • C07C271/22 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
  • C07C281/02 C07C […] › C07C 281/00 Derivados del ácido carbónico que contienen grupos funcionales cubiertos por los grupos C07C 269/00 - C07C 279/00 en los cuales al menos un átomo de nitrógeno de estos grupos funcionales está unido a otro átomo de nitrógeno que no forma parte de un grupo nitro o nitroso. › Compuestos que contienen uno de los grupos p. ej. carbazatos.
  • C07C309/73 C07C […] › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros no condensados.
  • C07C311/51 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
  • C07D207/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D215/233 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › un solo átomo de oxígeno que está unido en posición 4.
  • C07D245/04 C07D […] › C07D 245/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/02B
  • C07K5/06A1B
  • C07K5/06A1B2

Clasificación PCT:

  • A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07D245/04 C07D 245/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/02 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.

Clasificación antigua:

  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • C07D245/04 C07D 245/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/02 C07K 5/00 […] › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la NS3 serina proteasa del VHC.

Campo técnico

Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de la NS3 serina proteasa del flavivirus VHC y a métodos para su uso en el tratamiento o profilaxis del VHC.

Técnica anterior

La NS3 serina proteasa del VHC es una proteína multifuncional que contiene un dominio serina proteasa y un dominio ARN helicasa. El cofactor de proteasa NS4A, que es una proteína relativamente pequeña, es absolutamente necesario para potenciar la actividad serina proteasa. La NS3 serina proteasa es esencial en el ciclo de vida viral. A partir del análisis del sitio de unión al sustrato como se revela por la estructura cristalina de rayos X, se ha demostrado que el sitio de unión de la NS3 proteasa es muy superficial y expuesta al disolvente hace que el diseño de la pequeña molécula inhibidora sea un desafío.

Se piensa que dos inhibidores de proteasa del VHC han entrado en ensayos clínicos, particularmente BILN-2061 de Boehringer Ingelheim descrito en el documento WO 0059929 y el VX-950 de Vertex descrito en el documento WO 0387092. Una serie de inhibidores de proteasa del VHC peptidomiméticos similares también se han propuesto en la bibliografía académica y de patentes. En la inmensa mayoría de dichos peptidomiméticos de la técnica de anterior es común la presencia de un derivado de L-prolina en la posición P2 del inhibidor y la interacción con el subsidio S2 de la enzima proteasa del VHC. En el caso de BILN-2061, la L-prolina se sustituye en la posición 4 por un éter de quinolina, mientras que VX-950 tiene un anillo carbocíclico fusionado al anillo de L-prolina. La mayoría de los peptidomiméticos comprenden adicionalmente péptidos derivados de aminoácidos L adicionales unidos en la posición P3, con muchos inhibidores propuestos que también incluyen derivados de aminoácidos L adicionales que se extienden en P4, P5 y P6.

Ya se ha puesto de manifiesto que la administración prolongada de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape a fármacos. Estos mutantes de escape a fármacos tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, en particular D168V, D168Y y/o A165S. Los paradigmas del tratamiento para el VHC tendrán que parecerse por tanto al tratamiento del VIH, donde las mutaciones de escape a fármacos también surgen fácilmente. Por consiguiente, siempre serán necesarios sistemáticamente fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar a los pacientes opciones de tratamiento y terapia de combinación con fármacos múltiples lo que es probable que sea la norma en el futuro, incluso para tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos del VIH y en particular con inhibidores de proteasa del VIH, han destacado además que la farmacocinética subóptima y los regímenes de dosificación complejos dan lugar rápidamente a fallos de cumplimiento inadvertidos. Esto a su vez significa que la concentración mínima en 24 horas (concentración en plasma mínima) para los fármacos respectivos en un régimen del VIH frecuentemente se encuentra por debajo del umbral de CI90 o DE90 durante la mayor parte del día. Se considera que un nivel mínimo de 24 horas de al menos la CI50, y de manera más realista, la CI90 o DE90 es esencial para retardar el desarrollo de mutantes de escape a fármaco y conseguir la farmacocinética necesaria y el metabolismo del fármaco para permitir que dichos niveles mínimos proporcionen un desafío riguroso para el diseño del fármaco. La fuerte naturaleza peptidomimética de los inhibidores de proteasa del VHC anteriores, con enlaces peptídicos múltiples en configuraciones nativas planteen dificultades farmacocinéticas para regímenes de dosificación eficaces.

Breve descripción de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula VI:


en la que

quadA es C(=O)OR1 o C(=O)NHSO2R2, en la que; quadR1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3; quadR2 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3; donde quadR2 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)Rb e Y-NRaC(=O)ORb; quadY es independientemente un enlace o alquileno C1-C3; quadRa es independientemente H o alquilo C1-C3; quadRb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3 o alquilheterociclilo C0-C3; quadp es independientemente 1 ó 2; quadM es CR7R7'; quadRu es H o alquilo C1-C3; quadR7 es alquilo C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7 o alquenilo C2-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 halo átomos, o un grupo amino, -SH o alquilcicloalquilo C0-C3, o R7 es J; quadR7' es H o tomado junto con R7 forma un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por R7'a donde; quadR7'a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, alquenilo C2-C8 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo; o R7'a es J; quadq' es 0 ó 1 y k es de 0 a 3; quadRz es H, o junto con átomo de carbono señalado con un asterisco forma un enlace olefínico; quadRq es H o alquilo C1-C6; quadW es -CH2-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- o -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- o un enlace; quadR8 es un sistema de anillo que contiene 1 ó 2 anillos saturados, parcialmente saturados o insaturados cada uno de los cuales tiene 4-7 átomos en el anillo y cada uno de cuales tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando el sistema de anillo opcionalmente separado de W por un grupo alquilo C1-C3; cualquiera de los grupos R8 puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido por R9, donde R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRa'Rb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRa'Rb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb; donde Ra' es Ra, con la condición de que cuando W...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula VI:


en la que

quadA es C(=O)OR1 o C(=O)NHSO2R2, en la que; quadR1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3; quadR2 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3; quaddonde R2 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)Rb e Y-NRaC(=O)ORb; quadY es independientemente un enlace o alquileno C1-C3; quadRa es independientemente H o alquilo C1-C3; quadRb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3 o alquilheterociclilo C0-C3; quadp es independientemente 1 ó 2; quadM es CR7R7'; quadRu es H o alquilo C1-C3; quadR7 es alquilo C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7 o alquenilo C2-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 halo átomos, o un grupo amino, -SH o alquilcicloalquilo C0-C3; o R7 es J; quadR7' es H o tomado junto con R7 forma un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por R7'a donde; quadR7'a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, alquenilo C2-C8 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por halo; o R7'a es J; quadq' es 0 ó 1 y k es de 0 a 3; quadRz es H, o junto con átomo de carbono señalado con un asterisco forma un enlace olefínico; quadRq es H o alquilo C1-C6; quadW es -CH2-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- o -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- o un enlace; quadR8 es un sistema de anillo que contiene 1 ó 2 anillos saturados, parcialmente saturados o insaturados cada uno de los cuales tiene 4-7 átomos en el anillo y cada uno de cuales tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando el sistema de anillo opcionalmente separado de W por un grupo alquilo C1-C3; cualquiera de los grupos R8 puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido por R9, donde quadR9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRa'Rb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRa'Rb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb; donde Ra' es Ra, con la condición de que cuando W sea -S- o -O-, R8 sea alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, Y sea un enlace y Rb sea H o alquilo C1-C6, entonces Ra' sea Ra o alquilo C1-C6; y donde dicho resto carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido por R10; donde R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, sulfonilo, (alquil C1-C3)sulfonilo; NO2, OH, SH, halo, haloalquilo, carboxilo, amido; quadRx es H o C1-C5 alquilo; o Rx es J; quadT es -CHR11- o -NRd-, donde Rd es H, alquilo C1-C3; o Rd es J; quadR11 es H, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O) Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O) ORb; o R11 es J; quadJ, si está presente, es una cadena alquileno saturada o parcialmente insaturada de 3 a 10 miembros que se extiende desde el cicloalquilo R7/R7', o desde el átomo de carbono al que R7 está unido hasta uno de Rd, Rj, Rx, Ry o R11 para formar un macrociclo, cuya cadena está opcionalmente interrumpida por uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados entre: -O-, -S- o -NR12-, y donde de 0 a 3 átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos por R14; donde; quadR12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o COR13; quadR13 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3; quadR14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquilo C1-C6; quadm es 0 ó 1; n es 0 ó 1; quadU es =O o está ausente; quadR15 es H, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-C6 alquilo, alquilheterociclilo C0-C3, alquilcarbociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; quadG es -O-, -NRy-, -NRjNRj-; quadRy es H, C1-C3 alquilo; o Ry es J; quadun Rj es H y el otro Rj es H o J; quadR16 es H; o R16 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; quaden el que cualquier átomo C en alquilo C1-C6 y alquilo C1-C3, a menos que se indique otra cosa, puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o, cuando la valencia lo permite tres halógenos; cada resto arilo y cicloalquilo en alquilarilo C0-C3 y alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7, a menos que se indique otra cosa, está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C,-C6, alcanoílo C1-C6, amino, azido, oxo, mercapto y alquilheterociclilo C0-C3; cada resto carbociclilo y heterociclilo en alquilcarbociclilo C0-C3 y alquilheterociclilo C0-C3, a menos que se indique otra cosa, está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, amino, azido, oxo, mercapto, alquilcarbociclilo C0-C3 y alquilheterociclilo C0-C3; quadcada grupo amino se selecciona entre NH2, NHalquilo C1-C6 y N(alquilo C1-C6)2; y cada grupo amido se selecciona entre C(=O)NH2, C(=O)NHalquilo C1-C6, C(=O)N(alquilo C1-C6)2 y -NH(C=O)alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7' es H y R7 es n-etilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o mercaptometilo, preferiblemente n-propilo o 2,2-difluoroetilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 y R7' juntos definen un anillo espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo, ambos opcionalmente mono- o di-sustituidos por R7'a donde;

quadR7'a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o alquenilo C2-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halo; o R7a es J.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el anillo es un anillo espiro-ciclopropilo sustituido por R7'a donde;

quadR7'a es etilo, vinilo, ciclopropilo, 1- o 2-bromoetilo, 1- o 2-fluoroetilo, 2-bromovinilo o 2-fluoretilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 es J y R7' es H.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, con la estructura parcial:


7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, con la estructura parcial


8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Rq es alquilo C1-C3, preferiblemente metilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0 y n es 0.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que G es -NRy- o -NRjNRj-.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Ry o uno de los grupos Rj es J, definiendo de este modo un compuesto macrocíclico.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R16 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 1.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que U es O.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que T es CHR11.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R11 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halo, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, COOR14 carboxilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o especialmente sustituido por hidroxilo o COOR14.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R11 es terc-butilo, iso-butilo, ciclohexilo, feniletilo, 2,2-dimetil-propilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 2-piridilmetilo, 4-hidroxi-fenilmetilo o carboxilpropilo, especialmente terc-butilo, iso-butilo o ciclohexilo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que uno de Rd, Rx o R11 es J, definiendo de este modo un compuesto macrocíclico.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que n es 1.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R15 es alquilo C1-C6 o alquilcarbociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que R15 es ciclohexilo, ciclohexilmetilo, terc-butilo, iso-propilo o iso-butilo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que G es NRy o NRjNRj, donde Ry o un Rj es H o metilo y el otro es H.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R16 es H, alquilo C1-C6 o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, especialmente morfolina, piperidina o piperazina.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R16 es alquilo C1-C6, alquilheterociclilo C0-C3, alquilcarbociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxi, halo o alcoxi C1-C6.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R16 es 2-indanol, indanilo, 2-hidroxi-1-fenil-etilo, 2-tiofenometilo, ciclohexilmetilo, 2,3-metilenodioxibencilo, ciclohexilo, bencilo, 2-piridilmetilo, ciclobutilo, iso-butilo, n-propilo o 4-metoxifeniletilo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -OC(=O)-, -NRa-, -NHS(O)2- o -NHC(=O)-; o especialmente -OC(=O) NH- o -NH.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -S-, un enlace o especialmente -O-.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 ó 27, en el que R8 es alquilcarbociclilo C0-C3 opcionalmente sustituido o alquilheterociclilo C0-C3 opcionalmente sustituido.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el resto alquilo C0-C3 es metileno o preferiblemente un enlace.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R8 es alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido por R9, donde;

quadR9 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NO2, OH, halo, trifluorometilo, amino o amido opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-C6, alquilarilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3, carboxilo, estando el arilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido por R10; donde quadR10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-C6, alquilamida C1-C3, sulfonilalquilo C1-C3, NO2, OH, halo, trifluorometilo, carboxilo o heteroarilo.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R9 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, di-(alquil C1-C3)amino, alquilamida C1-C3, arilo o heteroarilo, estando el arilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido por R10; donde

quadR10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, mono- o di-alquilamino C1-C3, amido, alquilamida C1-C3, halo, trifluorometilo o heteroarilo.

32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que, R10 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino opcionalmente mono- o di sustituido por C1-C3 alquilo, amido, alquilamida C1-C3, halo o heteroarilo.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R10 es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, cloro, amino opcionalmente mono- o di sustituido por alquilo C1-C3, amido, alquilamida C1-C3 o alquil C1-C3 tiazolilo.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R8 es 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo o quinolinilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir, mono- o di-sustituido por R9 como se ha definido.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R8 es 1-naftilmetilo o quinolinilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir, mono- o di-sustituido por R9 como se ha definido.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R8 es:


en la que R9a es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; tioalquilo C1-C3; amino opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; alquilarilo C0-C3; o alquilheteroarilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, estando dicho arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido por R10 donde

quadR10 es alquilo C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-C6, amido, alquilamida C1-C3; y quadRgb es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, di(alquil C1-C3)amino, (alquil C1-C3)amida, NO2, OH, halo, trifluorometilo o carboxilo.

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que R9a es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por R10 como se ha definido.

38. Un compuesto de acuerdo con 37, en el que R9a se selecciona entre el grupo que consiste en:


quaden las que R10 es H, alquilo C1-C6 o alquilcicloalquilo C0-C3, amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-C6, amido, (alquil C1-C3)amida.

39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R9a es fenilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo sustituido por alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; o halo.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que R8 es:


quaden la que R10a es H, alquilo C1-C6 o alquilcarbociclilo C0-C3, amino opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo C1-C6, amido, (alquil C1-C3)amida, heteroarilo o heterociclilo; y R9b es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, di(alquil C1-C3)amino, (alquil C1-C3)amida, NO2, OH, halo, trifluorometilo o carboxilo.

41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 36, en el que R9b es alcoxi C1-C6, preferiblemente metoxi.

42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-41, en el que A es C(=O)NHSO2R2.

43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en el que R2 es metilo, ciclopropilo o fenilo.

44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-41, en el que A es C(=O)OR1.

45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en el que R1 es H o alquilo C1-C6, preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo.

46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que J es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados entre: -O-, -S- o NR12-, donde R12 es H, alquilo C1-C6, tal como metilo, o -C(=O)-alquilo C1-C6, tal como acetilo.

47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que J es una cadena alquileno con todos los carbonos saturados o insaturados de 4 a 7 miembros.

48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que J es saturado o mono-insaturado.

49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que J se dimensiona para proporcionar un macrociclo de 14 ó 15 átomos en el anillo.

50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmulas VIhe o VIhf:


51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula VIhe:


52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 ó 51, en el que J es una sola cadena alquileno saturada o parcialmente insaturada de 5 ó 6 miembros.

53. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50-52, en el que J tiene una insaturación.

54. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50-52, en el que W es O y R8 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido por R9; y donde

quadR9 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NO2, OH, halo, trifluorometilo, amino o amido, alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, carboxilo, estando el arilo o el heteroarilo opcionalmente sustituido por R10; donde quadR10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, sulfonilalquilo C1-C3, NO2, OH, halo, trifluorometilo, carboxilo o heteroarilo.

55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, donde R9 se selecciona entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, amido, arilo o heteroarilo, estando el resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por R10; donde R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, halo, trifluorometilo o heteroarilo.

56. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50-53, en el que R8 es


en la que R9a es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; tioalquilo C1-C3; amino opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; alquilarilo C0-C3; o alquilheteroarilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, estando dicho arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido por R10;

quadR10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, heteroarilo o heterociclilo; y quadR9b es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, amido, NO2, OH, halo, trifluorometilo, carboxilo.

57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56, en el que R9a es


quaden las que R10 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, amino, amido, heteroarilo o heterociclilo.

58. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 50-57, en el que A es C(=O)NHSO2R2.

59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58, en el que R2 es metilo, ciclopropilo o fenilo opcionalmente sustituido.

60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estereoquímica seleccionada entre las estereoquímicas que se muestran en las estructuras parciales:


61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la fórmula


62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la fórmula


63. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-62 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para ésta.

64. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 63, que comprende un antiviral VHC adicional, seleccionado entre inhibidores de polimerasa análogos de nucleósidos, inhibidores de proteasa, ribavirina e interferón.

65. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-62 para uso en terapia.

66. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-62 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones por flavivirus, incluyendo VHC.

67. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-62 para uso en profilaxis o tratamiento de infecciones por flavivirus, incluyendo VHC.

68. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 para uso en el tratamiento de infección por VHC.


 

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