INHIBIDORES DE NS-3 SERINA PROTEASA DE VHC.

Un compuesto de la fórmula I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2005/000096.

Solicitante: MEDIVIR AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: P.O. BOX 1086,141 22 HUDDINGE.

Inventor/es: SAMUELSSON,BERTIL C/O MEDIVIR AB, ROSENQUIST,ASA,C/O MEDIVIR AB, THORSTENSSON,FREDRIK,C/O IFM FACULTY, JOHANSSON,PER-OLA,C/O IFM FACULTY, KVARNSTROM,INGEMAR,C/O IFM FACULTY, AYESA,SUSANA,C/O MEDIVIR AB, CLASSON,BJORN,C/O MEDIVIR AB, RAKOS,LAZLO,C/O MEDIVIR AB.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C235/40 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07C237/04 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › siendo la estructura carbonada acíclica y saturada.
  • C07C237/10 C07C 237/00 […] › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
  • C07C247/04 C07C […] › C07C 247/00 Compuestos que contienen grupos azido. › siendo saturada.
  • C07C271/22 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
  • C07C281/02 C07C […] › C07C 281/00 Derivados del ácido carbónico que contienen grupos funcionales cubiertos por los grupos C07C 269/00 - C07C 279/00 en los cuales al menos un átomo de nitrógeno de estos grupos funcionales está unido a otro átomo de nitrógeno que no forma parte de un grupo nitro o nitroso. › Compuestos que contienen uno de los grupos p. ej. carbazatos.
  • C07C309/73 C07C […] › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros no condensados.
  • C07C311/51 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
  • C07D207/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D215/233 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › un solo átomo de oxígeno que está unido en posición 4.
  • C07D245/04 C07D […] › C07D 245/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/02B
  • C07K5/06A1B
  • C07K5/06A1B2

Clasificación PCT:

  • A61K31/47 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/02 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.

Clasificación antigua:

  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07K5/02 C07K 5/00 […] › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de NS3 serina proteasa de VHC.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de NS3 serina proteasa del flavivirus del VHC y a procedimientos para su uso en el tratamiento o profilasis del VHC.

Técnica anterior

La NS3 serina proteasa del VHC es una proteína multifuncional que contiene un dominio serina proteasa y un dominio helicasa de ARN. El cofactor NS4A de la proteasa, que es una proteína relativamente pequeña, es absolutamente necesario para potenciar la actividad de la serina proteasa. La NS3 serina proteasa es esencial en el ciclo de vida viral. A partir del análisis del sitio de unión al sustrato según lo revelado por la estructura cristalina de rayos x, se ha demostrado que el sitio de unión de la NS3•proteasa es muy superficial y el disolvente expuesto hace que el diseño del inhibidor de molécula pequeña sea un desafío.

Se cree que dos inhibidores de la proteasa del VHC han entrado en ensayos clínicos, concretamente BILN-2061 de Boehringer Ingelheim divulgado en el documento WO 0059929 y VX 950 de Vertex divulgado en el documento WO 0387092. También se han propuesto varios inhibidores peptidomiméticos de la proteasa del VHC en la bibliografía académica y de patentes. Común para la inmensa mayoría de estos peptidomiméticos de la técnica anterior es la presencia de un derivado de L-prolina en la posición P2 del inhibidor y que interacciona con el subsitio S2 de la enzima proteasa del VHC. En el caso de BILN-2061, la L-prolina está 4 sustituida con un éter de quinolina, mientras que VX-950 tiene un anillo carbocíclico fusionado al anillo de la L-prolina. La mayoría de peptidomiméticos comprenden, además, otros péptidos derivados de L-aminoácidos unidos en la posición de P3, con muchos inhibidores propuestos que también incluyen derivados de L-aminoácidos adicionales que se extienden al P4, P5 y P6.

Ya ha quedado patente que la administración sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al fármaco respectivo, denominados mutantes de escape a fármacos. Estos mutantes de escape a fármacos tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, especialmente D168V, D168Y y/o A165S. Paradigmas de tratamiento para el VHC tendrán por tanto que parecerse a tratamiento contra el VIH, en el que las mutaciones de escape a fármaco también aparecen rápidamente. Por consiguiente, serán sistemáticamente necesarios fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar a los pacientes en defecto con las opciones de tratamiento, y la terapia de combinación con múltiples fármacos es probable que sea la norma en el futuro, incluso para el tratamiento de primera línea.

La experiencia con fármacos contra el VIH, e inhibidores de la proteasa del VIH, en particular, también ha destacado que la farmacocinética y los regímenes de dosificación complejos sub-óptimos dan como resultado rápidamente fallos de cumplimiento involuntarios. Esto a su vez significa que la concentración en 24 horas (la concentración mínima en plasma) para los fármacos respectivos en un régimen de VIH frecuentemente se incluye por debajo del umbral de la CI90 o de la DE90 durante gran parte del día. Se considera que un nivel de 24 horas de al menos la CI50, y de manera más realista, la CI90 o la DE90 es esencial para frenar el desarrollo de mutantes de escape a fármacos y lograr la farmacocinética y el metabolismo de los fármacos necesarios para permitir que a través de dichos niveles se proporcione un desafío riguroso para el diseño de fármacos. La naturaleza fuertemente peptidomimética de los inhibidores de la proteasa del VHC de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos en las configuraciones nativas, plantea obstáculos farmacocinéticos para los regímenes de dosificación eficaces.

Breve descripción de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I:


en la que

A es C(=O)OR1 o C(=O)NHSO2R2 en la que;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3;
R2 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3;
en la que R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb;
Y es independientemente un enlace o alquileno C1-C3;
Ra es independientemente H o alquilo C1-C3;
Rb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquiloarbociclilo C0-C3 o alquilheterociclilo C0-C3;
p es independientemente 1 ó 2;
M es CR7R7';
R7 es alquilo C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7, o alquenilo C2-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo, o grupo amino, -SH o alquilcicloalquilo C0-C3; o
R7 es J;
R7' es H o tomado junto con R7 forma un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R7'a en el que;
R7'a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, alquenilo C2-C6 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo; o R7'a puede ser J;
q es de 0 a 3 y k es de 0 a 3; en la que q+k =q 1;
W es -CH2-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- o -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- o un enlace;
R8 es un sistema anular que contiene 1 ó 2 anillos saturados, parcialmente insaturados o insaturados cada uno de los cuales tiene 4-7 átomos en el anillo y cada uno de los cuales tiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N, estando el sistema anular opcionalmente separado de W por un grupo alquilo C1-C3; cualquiera de dichos grupos R8 pueden estar opcionalmente mono, di o trisustituidos con R9, en el que
R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRa'Rb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRa'Rb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb; en el que Ra' es Ra, con la condición de que cuando W es -S- o -O-, R8 es alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, Y es un enlace, y Rb es H o alquilo C1-C6, entonces Ra' sea Ra o alquilo C1-C6; y en el que dicho resto carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10; en el que
R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, sulfonilo, (alquil C1-C3)sulfonilo, NO2, OH, SH, halo, haloalquilo, carboxilo, amido;
E es -C(=O)-

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I:


en la que

A es C(=O)OR1 o C(=O)NHSO2R2 en la que;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3;
R2 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3;
en la que R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb;
Y es independientemente un enlace o alquileno C1-C3;
Ra es independientemente H o alquilo C1-C3;
Rb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquiloarbociclilo C0-C3 o alquilheterociclilo C0-C3;
p es independientemente 1 ó 2;
M es CR7R7';
R7 es alquilo C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7, o alquenilo C2-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos halo, o grupo amino, -SH o alquilcicloalquilo C0-C3; o
R7 es J;
R7 es H o tomado junto con R7 forma un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R7'a en el que;
R7'a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, alquenilo C2-C6 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo; o R7'a puede ser J;
q es de 0 a 3 y k es de 0 a 3; en la que q+k =q 1;
W es -CH2-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- o -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- o un enlace;
R8 es un sistema anular que contiene 1 ó 2 anillos saturados, parcialmente insaturados o insaturados cada uno de los cuales tiene 4-7 átomos en el anillo y cada uno de los cuales tiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N, estando el sistema anular opcionalmente separado de W por un grupo alquilo C1-C3; cualquiera de dichos grupos R8 pueden estar opcionalmente mono, di o trisustituidos con R9, en el que
R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRa'Rb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb; en el que Ra' es Ra, con la condición de que cuando W es -S- o -O-, R8 es alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, Y es un enlace, y Rb es H o alquilo C1-C6, entonces Ra' sea Ra o alquilo C1-C6; y en el que dicho resto carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10; en el que
R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, sulfonilo, (alquil C1-C3)sulfonilo, NO2, OH, SH, halo, haloalquilo, carboxilo;
E es -C(=O)-
X es -NRx-, en la que Rx es H, alquilo C1-C5 o J; o en el caso de que E sea -C(=O), X también puede ser -O- o -NRjNRj-;
en la que uno de Rj es H y el otro es H, alquilo C1-C5 o J;
R11 es H, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O) Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O) ORb; o R11 es J;
J, si está presente, es una cadena alquileno individual de 3 a 10 miembros saturada o parcialmente insaturada que se extiende del cicloalquilo R7/R7' o desde el átomo de carbono al que R7 está unido a uno de Rj, Rx, Ry o R11 para formar un macrociclo, cuya cadena se interrumpe opcionalmente por uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados entre: -O-, -S- o -NR12-, y en el que de 0 a 3 átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos con R14; en la que;
R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o C(=O)R13;
R13 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3;
R14 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquilo C1-C6;
Ru es independientemente H o alquilo C1-C3;
m es 0 ó 1; n es 0 ó 1;
U es =O o está ausente;
R15 es H, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales pueden estar sustituidos con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilheterociclilo C0-C3, alquilcarbociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C (=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC (=O)ORb;
G es -O-, -NRy-, -NRjNRj-: en el que un Rj es H y el otro es H, alquilo C1-C6 o J; Ry es H, alquilo C1-C3; o Ry es J; R16 es H; o alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales pueden estar sustituidos con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S (=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC (=O)ORb;
con la condición de que cuando m = n = 0 y G es O entonces R16 no sea terc-butilo o fenilo;
en el que cualquier átomo de C en alquilo C1-C6 y alquilo C1-C3, a menos que se indique otra cosa, puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o cuando la valencia lo permita tres halógenos;
cada resto arilo y cicloalquilo en alquilarilo C0-C3 y alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7, a menos que se indique otra cosa, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, amino, azido, oxo, mercapto y alquilheterociclilo C0-C3; cada resto carbociclilo y heterociclilo en alquilcarbociclilo C0-C3 y alquilheterociclilo C0-C3, a menos que se indique otra cosa, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, amino, azido, oxo, mercapto, alquilcarbociclilo C0-C3 y alquilheterociclilo C0-C3;
cada grupo amino se selecciona entre NH2, NHalquilo C1-C6 y N(alquilo C1-C6)2; y

cada grupo amido se selecciona entre C(=O)NH2, C(=O)NHalquilo C1-C6, C(=O)N(alquilo C1-C6)2 y -NH(C=O)alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7' es H y R7 es n-etilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilmetilo, ciclobutilo o mercaptometilo, preferentemente n-propilo o 2,2-difluoroetilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 y R7' juntos definen un anillo espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo, los dos opcionalmente mono o di-sustituidos con R7'a en el que;

R7'a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o alquenilo C2-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo; o R7'a es J.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el anillo es un anillo espiro-ciclopropilo sustituido con R7'a en el que;

R7'a es etilo, vinilo, ciclopropilo, 1- o 2-bromoetilo, 1- o 2-fluoroetilo, 2-bromovinilo o 2-fluoretilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 es J y R7' es H.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 con la estructura parcial Ia:


7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0 y n es 0.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que G es -NRy- o -NRjNRj-.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Ry o uno de los grupos Rj es J, definiendo de esta manera un compuesto macrocíclico.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R16 es H, alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 1.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X es -NRx-.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que U es O.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R11 es alquilo C1-C6, alquilcarbociclilo C0-C3, alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, carboxilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, y especialmente en el que el sustituyente es hidroxi o C(=O)OR14.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R11 es feniletilo, 2,2-dimetil-propilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 2-piridilmetilo, 4-hidroxi-fenilmetilo o carboxilpropilo; o especialmente terc-butilo; iso-butilo o ciclohexilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que uno de Rx o R11 es J; definiendo de esta manera un compuesto macrocíclico.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que n es 1.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R15 es alquilo C1-C6 o alquilcarbociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R15 es ciclohexilo, ciclohexilmetilo, terc-butilo, iso-propilo o iso-butilo.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que G es NRy o -NRjNRj-, en el que Ry o un Rj es H o metilo, y el otro Rj es H.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que R16 es H, alquilo C1-C6 o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, especialmente morfolina, piperidina o piperazina.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R16 es alquilo C1-C6, alquilheterociclilo C0-C3, alquilcarbociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo o alcoxi C1-C6.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R16 es 2-indanol, indanilo, 2-hidroxi-1-fenil-etilo, 2-tiofenometilo, ciclohexilmetilo, 2,3-metilenodioxibencilo, ciclohexilo, bencilo, 2-piridilmetilo, ciclobutilo, iso-butilo, n-propilo o 4-metoxifeniletilo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -OC(=O)-, -NRa-, -NHS(O)2- o -NHC(=O)-; o especialmente -OC(=O)NH- o -NH.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -S-, un enlace o especialmente -O-.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25 en el que R8 es alquilcarbociclilo C0-C3 opcionalmente sustituido o alquilheterociclilo C0-C3 opcionalmente sustituido.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el resto alquilo C0-C3 es metileno o preferentemente un enlace.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el que R8 es alquilarilo C0-C3 o alquilheteroarilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono, di o trisustituido con R9, en el que;

R9 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 NO2, OH, halo, trifluorometilo, amino, amido opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C6, alquilarilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3, carboxilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R10; en el que R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C6, amido, sulfonilalquilo C1-C3, NO2, OH, halo, trifluorometilo, carboxilo o heteroarilo.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que R9 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, di-(alquil C1-C3)amino, alquil C1-C3-amida, arilo o heteroarilo, estando el arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R10; en el que

R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6; amino, mono- o di-alquilamino C1-C3, amido, halo, trifluorometilo o heteroarilo.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R10 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino opcionalmente mono- o di sustituido con alquilo C1-C3, amido, alquil C1-C3-amida, halo o heteroarilo.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 en el que R10 es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, cloro, amino opcionalmente mono- o di sustituido con alquilo C1-C3, amido o alquil C1-C3-tiazolilo.

32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R8 es 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo o quinolinilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir, mono o disustituido con R9 como se ha definido.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 en el que R8 es 1-naftilmetilo o quinolinilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir, mono o disustituido con R9 como se ha definido.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 en el que R8 es:


en la que R9a es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; tioalquilo C1-C3; amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; alquilarilo C0-C3; o alquilheteroarilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, estando dicho arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con R10, en el que

R10 es alquilo C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C6, amido, alquil C1-C3-amida; y
R9b es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, di(alquil C1-C3)amino, (alquil C1-C3)amida, NO2, OH, halo, trifluorometilo, carboxilo.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 en el que R9a es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R10 como se ha definido.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R9a se selecciona entre el grupo constituido por:


en el que R10 es H, alquilo C1-C6; o alquilcicloalquilo C0-C3, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C6, amido, (alquil C1-C3)amida.

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R9a es fenilo opcionalmente sustituido, preferentemente fenilo sustituido con alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; o halo.

38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R8 es:


en la que R10a es H, alquilo C1-C6 o alquilcarbociclilo C0-C3, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C6, amido, heteroarilo o heterociclilo; y R9b es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C6, amino, di(alquil C1-C3)amino, amido, NO2, OH; hate, trifluorometilo o carboxilo.

39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R9b es alcoxi C1-C6, preferentemente metoxi.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es C(=O)NHSO2R2.

41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en el que R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, preferentemente metilo.

42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en el que R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, preferentemente ciclopropilo.

43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en el que R2 es alquilarilo C0-C6 opcionalmente sustituido, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido.

44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es C(=O)OR1.

45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en el que R1 es H o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo.

46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que J es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre: -O-, -S- o -NR12-, en el que R12 es H, alquilo C1-C6, tal como metilo, o -C(=O)alquilo C1-C6, tal como acetilo.

47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que J es una cadena alquileno saturada o insaturada, de 4 a 7 miembros, todos carbono.

48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que J está saturado o mono-insaturado.

49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que J está dimensionada para proporcionar un macrociclo de 14 ó 15 átomos en el anillo.

50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la fórmula Ihe


51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en el que J es una cadena alquileno de 5 ó 6 átomos en la cadena, saturada o parcialmente insaturada.

52. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50-51, en el que J tiene una instauración.

53. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50-52, en el que W es O y R8 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente mono, di o trisustituido con R9, en el que R9 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NO2, OH, halo, trifluorometilo, amino amido, alquilarilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o carboxilo, en el que el resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con R10; en el que

R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, sulfonilalquilo C1-C3, NO2, OH, halo, trifluorometilo, carboxilo o heteroarilo.

54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que R9 se selecciona entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, amido, arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con R10; en el que

R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, halo, trifluorometilo o heteroarilo.

55. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50-54, en el que R8 es:


en la que R9a es alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; tioalquilo C1-C3; amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; alquilarilo C0-C3; o alquilheteroarilo C0-C3, alquilheterociclilo C0-C3, estando dicho arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido con R10,

R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, amino, amido, heteroarilo o heterociclilo; y
R9b es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, amido, NO2, OH, halo, trifluorometilo o carboxilo.

56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, en el que R9a se selecciona entre el grupo constituido por:


en el que R10 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-C6, amido, heteroarilo o heterociclilo.

57. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 51-56, en el que A es C(=O)NHSO2R2.

58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, en el que R2 es metilo, ciclopropilo, o fenilo opcionalmente sustituido.

59. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-58, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

60. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 59, que comprende adicionalmente un antiviral de VHC adicional, seleccionado entre inhibidores de polimerasa análogos de nucleósidos, inhibidores de proteasa, ribavirina e interferón.

61. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-58 para su uso en terapia.

62. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-58 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de infecciones por flavivirus, incluyendo VHC.

63. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-58 para su uso en la profilaxis o tratamiento de infecciones por flavivirus, incluyendo VHC.

64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 para su uso en el tratamiento de infección por VHC.


 

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