PROCESO DE METÁTESIS CON CERRADO DEL ANILLO PARA LA PREPARACIÓN DE PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS.

Un compuesto de la siguiente fórmula V: en la que: RA se selecciona de entre:

OH, p-nitrobenzoiloxi, t-butildimetilsililoxi y acetiloxi; R3 es NH-C(O)-OR20, en el que R20 es ciclopentilo; R4 es H o alquilo C1-3; D es una cadena alquileno saturada de 5 átomos; A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable; y PGN es terc-butiloxicarbonilo

5 Antecedentes de la invención

Área técnica

La invención está relacionada con un proceso mejorado para la preparación de ciertos compuestos macrocíclicos útiles como agentes para el tratamiento de las infecciones víricas por hepatitis C (VHC), o como intermediarios útiles en la preparación de tales agentes.

Información precedente Los compuestos macrocíclicos de la siguiente fórmula (I) y los métodos para su preparación se han descrito en: Tsantrizos et al., patente estadounidense Nº 6.608.027 B1; Llinas Brunet et al., solicitud de publicación US Nº 2003/ 0224977 A1; Llinas Brunet et al., solicitud de publicación US Nº 2005/ 0075279 A1; Llinas Brunet et al., solicitud de publicación US Nº 2005/0080005 A1; Brandenburg et al., solicitud de publicación US Nº 2005/0049187 y Samstag et al., solicitud de publicación US Nº 2004/ 0248779 A1:

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en la que RA es OH, O-PG, en el que PG es un grupo protector, o -OSO2-R27, en el que R27 se selecciona de entre fenilo, ptolilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo, metilo, trifluorometilo, perfluorobutilo y 2,2,2-trifluoroetilo;

o un grupo de fórmula II

**(Ver fórmula)**

30 W es CH o N; L0 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, hidroxi o N(R23)2, en el que cada R23 es independientemente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; L1 y L2 son cada uno de ellos independientemente H, halógeno, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, o S-alquilo C1-4 (estando el azufre en cualquier estado oxidado); o L0 y L1 o L0 y L2 pueden estar unidos de forma covalente para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros, en el que uno o dos (en el caso de un anillo de 5 o 6 miembros) grupos -CH2 no están unidos directamente entre ellos, pueden reemplazarse cada uno de ellos de forma independiente por

40 -O- o NRa en el que Ra es H o alquilo C1-41, y en el que dicho anillo está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-4; R22 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alcoxialquilo C2-7, cicloalquilo C3-6, arilo C6 o C10 o Het, en el que Het es un heterociclo de cinco, seis o siete miembros saturado o insaturado, que contiene entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y dicho

45 cicloalquilo, arilo o Het están sustituidos con R24, en el que R24 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, NO2 N(R25)2, NH-C(O)-R25; o NH-C (O)-NH-R25, en el que cada R25 es independientemente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

o R24 es NH-C(O)-OR26 en el que R26 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula - -N(R*)-R9, en el que R* es H o un grupo protector, y R9 es arilo C6 o 10, heteroarilo, -C(O)-R20, -C(O)-NHR20 o -C(O)-OR20, en el que R20 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; D es una cadena alquileno saturada de 3 a 7 átomos que opcionalmente contiene d uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de entre: O, S o N-R27, en el que R27 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o C(O)R28, en el que R28 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6 o 10; R4 es H, o entre uno y tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, seleccionándose dicho sustituyente independientemente de entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio o tioalquilo C1-6; y A es una amida de fórmula -C(O)-NH-R11, en el que R11 se selecciona de entre el grupo que consiste en: alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, arilo C6 o 10, aralquilo C7-16, o SO2R5A en el que R5A es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-7;

o A es un ácido carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma.

Los compuestos de fórmula (I) se describen en los documentos de patente anteriormente mencionados como agentes activos para el tratamiento de las infecciones por el virus de la hepatitis C (VHC), o como intermediarios útiles para la preparación de tales agentes anti-VHC como se describe en estos documentos, y se preparan mediante una metátesis con cerrado del anillo de una diolefina acíclica que utiliza catalizadores basados en el rutenio en un solvente orgánico adecuado. Las desventajas de las aproximaciones descritas previamente para el compuesto (I) mediante una metátesis con cerrado del anillo incluyen un elevado tiempo de reacción, una elevada carga de catalizador, rendimientos moderados y la necesidad de utilizar bajas concentraciones del sustrato dieno para obtener resultados óptimos. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en la materia de desarrollar procesos mejorados de obtención de los compuestos macrocíclicos de fórmula (I).

Breve resumen de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto que el paso de metátesis con cerrado del anillo puede mejorarse sustituyendo en primer lugar el átomo de nitrógeno de la amida secundaria P1 en el sustrato dieno con un grupo protector del nitrógeno adecuado que pueda escindirse tras el paso de cerrado del anillo. De acuerdo con esto, la presente invención está dirigida a un proceso para la obtención de un compuesto de fórmula I como el que se ha indicado previamente, y dicho proceso comprende la protección del átomo de nitrógeno de la amida secundaria en el compuesto de fórmula III para obtener un IV en el que PGN es un con un grupo protector del nitrógeno adecuado, el cerrado del anillo del compuesto resultante de fórmula IV mediante su ciclado en presencia de un catalizador adecuado en un solvente orgánico adecuado para obtener un V, y luego desproteger el compuesto resultante de fórmula V para obtener un I, como se ilustra en el siguiente esquema:

**(Ver fórmula)**

en el que RA se selecciona de entre: OH, p-nitrobenzoiloxi, t-butildimetilsililoxi, acetiloxi; R3 es NH-C(O)-OR20, en el que R20 es ciclopentilo; R4 es H o alquilo C1-3; cada R5 es independientemente seleccionado de entre H; D es una cadena alquileno saturada de 5 átomos; A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y PGN es terc-butiloxicarbonilo.

Las mejoras que pueden conseguirse utilizando este sustrato modificado de fórmula IV para la reacción de cerrado del anillo incluyen un mayor rendimiento, eficacia mejorada y la capacidad de realizar la reacción a concentraciones de sustrato mayores, incrementando así la productividad.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

A los términos que no se definen específicamente aquí se les debe dar el significado que les daría un experto en la materia teniendo en cuenta la descripción y el contexto. Como se utiliza en la presente especificación, sin embargo, y a no ser que se especifique lo contrario, los siguientes términos poseen el significado indicado y las siguientes convenciones están implícitas.

En los grupos, radicales o porciones definidas a continuación, el número de átomos de carbono a menudo se especifica a continuación del grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo o radical alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "tioalquilo" significa un radical monovalente de fórmula HS-alquilo. A no ser que se especifique de otro modo a continuación, se presumen las definiciones convencionales de los términos control y las valencias de los átomos estables convencionales y se utilizan en todas las fórmulas y grupos.

El término "alquilo C1-x" como se utiliza aquí , tanto sólo como en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente alquilo de cadena ramificada o sencilla acíclico que contiene el número especificado de 1 a x de átomos de carbono.

El término "cadena alquileno saturada" como se utiliza aquí significa un sustituyente alquilo divalente derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático de cadena ramificada o sencilla saturada e incluye, por ejemplo, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-.

En general, se incluyen todas las formas tautoméricas e isoméricas y sus mezclas, ya sean isómeros geométricos individuales, estereoisómeros, isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura o compuesto químico, a no ser que la estereoquímica... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula V:

**(Ver fórmula)**

5 en la que:

RA se selecciona de entre: OH, p-nitrobenzoiloxi, t-butildimetilsililoxi y acetiloxi; R3 es NH-C(O)-OR20, en el que R20 es ciclopentilo; R4 es H o alquilo C1-3; D es una cadena alquileno saturada de 5 átomos; A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable; y PGN es terc-butiloxicarbonilo.

2. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula V como el que se indica en la reivindicación 1, cuyo proceso comprende el ciclado de un compuesto de fórmula IV en presencia de un catalizador adecuado en un solvente orgánico adecuado para obtener el compuesto macrocíclico V, en el que RA, R3, R4, D, A, y PGN son como se han definido en la reivindicación 4 y cada R5 en la fórmula IV es independientemente seleccionado de entre H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6:

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**(Ver fórmula)**

25 en el que: L2 es un grupo fosfina trisustituido de fórmula PR3, en el que R se selecciona de entre alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-8,

o L2 es un grupo de fórmula A o B: en los que:

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R7 y R8 representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-12 o arilo C6-12 -alquilo C1-6; y R9 y R10 representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-12 o arilo C6-12 -alquilo C1-6, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, HS-alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, halógeno, nitro, imino, oxo, tio o arilo; X1 y X2 representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de un halógeno; R5 representa hidrógeno o nitro; y R6 representa un grupo alquilo C1-6.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el catalizador se selecciona de entre los siguientes com15 puestos:

en los que Mes es 2,4,6-trimetilfenilo.

4. Un proceso para utilizar un compuesto de fórmula V como se indica en la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la siguiente fórmula I, comprendiendo dicho proceso el someter el compuesto V a condiciones de desprotección para obtener un compuesto de fórmula I:

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5. Un compuesto de la siguiente fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

en el que:

RA se selecciona de entre: OH, p-nitrobenzoiloxi, t-butildimetilsililoxi, acetiloxi;

10 PGN es terc-butiloxicarbonilo.

6. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, y dicho proceso comprende tratar el compuesto III con Boc2O y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP)

**(Ver fórmula)**

en el que RA, R3, R4, D y A son como se han definido en la reivindicación 5.