Un anticuerpo antagonista no murina que enlaza a M-CSF, para uso en prevención o tratamiento de metástasis ósea en un sujeto afligido con cáncer metastático

Métodos para prevenir y tratar metástasis de cáncer y pérdida de hueso asociada con la metástasis de cáncer.

Campo técnico

Está invención se relaciona con métodos para prevenir y tratar metástasis de cáncer y pérdida de hueso asociada con la metástasis de cáncer administrando una antagonista de M-CSF a un sujeto.

Antecedentes de la invención

La metástasis de cáncer es la causa primaria de la recurrencia post-operatoria y post-terapéutica en pacientes de cáncer. A pesar de los intensos esfuerzos para desarrollar tratamientos, la metástasis del cáncer sigue siendo sustancialmente refractaria a la terapia. El hueso es uno de los sitios más comunes de metástasis de varios tipos de cánceres humanos (por ejemplo de seno, pulmones, próstata y tiroides). La presencia de metástasis ósea osteolítica produce seria morbilidad debido al dolor intratable, a alta susceptibilidad a la fractura, compresión de nervios e hipercalcemia. A pesar de la importancia de estos problemas críticos, hay pocos tratamientos disponibles para la pérdida de hueso asociada con metástasis de cáncer.

Los osteoclastos median la readsorción ósea. Los osteoclastos son células multinucleadas diferenciadas de las células hemopoyéticas. Se acepta en general que los osteoclastos se forman mediante la fusión de precursores mononucleares derivados de células madre hemopoyéticas en la médula ósea, en vez de por divisiones celulares incompletas (Chambers, Bone and Mineral Research, 6: 1-25, 1989; Göthling et al., Clin Orthop Relat R. 120: 201-228, 1976; Kahn et al., Nature 258: 325-327, 1975, Suda et al., Endocr Rev 13: 66-80, 1992; Walker, Science 180: 875. 1973; Walker, Science 190: 785-787, 1975; Walker, Science 190: 784-785, 1975). Comparten una célula madre común con una línea celular monocito-macrófago (Ash et al., Nature 283: 669-670, 1980, Kerby et al., J. Bone Miner Res 7: 353-62, 1992). La diferenciación de los precursores de osteoclastos en osteoclastos multinucleados maduros requiere diferentes factores que incluyen estímulos hormonales y locales (Athanasou et al., Bone Miner 3: 317-333, 1988; Feldman et al., Endocrinology 107: 1137-1143, 1980; Walker, Science 190: 784-785, 1975; Zheng et al., Histochem J 23: 180-188, 1991) y se ha demostrado que los huesos vivos y las células jugar un papel crítico en el desarrollo de los osteoclastos (Hagenaars et al., Bone Miner 6: 179-189, 1989). Las células osteoblásticas o estromales de la médula ósea también son requeridas para la diferenciación de los osteoclastos. Uno de los factores producidos por estas células que soporta la formación de osteoclastos es un factor estimulador de la colonia de macrófagos, M-CSF (Wiktor-Jedrzejczak et al., Proc Natl Acad Sci USA 87: 4828-4832, 1990; Yoshida et al., Nature 345: 442-444, 1990). El activador del receptor para el ligando NF-?B (RANKL, también conocida como TRANCE, ODF y OPGL) es otra señal (Suda et al., Endocr Rev 13: 66-80, 1992) a través de la cual las células osteoblásticas/estromales estimulan la formación de osteoclastos y la resorción a través de un receptor, RANK (TRANCER), localizado sobre los osteoclastos y precursores de los osteoclastos (Lacey et al., Cell 93: 165-176, 1998; Tsuda et al., Biochem Biophys Res Co 234: 137-142, 1997; Wong et al., J Exp Med 186: 2075-2080, 1997; Wong et al., J Biol. Chem 272: 25190-25194, 1997; Yasuda et al., Endocrinology 139: 1329-1337, 1998; Yasuda et al., Proc Natl Acad Sci US 95: 3597-3602, 1998). Los osteoblastos también secretan una proteína que inhibe fuertemente la formación de osteoclastos llamada osteoprotegerina (OPG, también conocida como OCIF), la cual actúa como un receptor de descodificación para el RANKL midiendo así la señal positiva entre los osteoclastos y los osteoblastos a través de RANK y RANKL.

Shioi A. et al., (Calcified Tissue International, 1994, 55: 387-394) describe un método mediante el cual los osteoclastos de murina generados en cultivo, pueden ser enriquecidos de manera efectiva a la vez que mantienen su viabilidad, y explora los mecanismos mediante los cuales las células estromales promueven la generación de osteoclastos de murina y su supervivencia.

Neales S D et al., (Journal of Orthopaedic Research, the Journal of Bone and Joint Surgery, Inc., US, 1999, 17: 686-694) describe un estudio que identifica que un anticuerpo anti-M-CSF inhibe la formación de osteoclastos y la resorción de hueso in vitro.

Los osteoclastos son responsables por la disolución tanto de la matriz mineral como orgánica del hueso (Blair et al., J Cell Biol 102: 1164-1172, 1986). Los osteoclastos representan células diferenciadas de forma terminal que expresan una morfología polarizada única con áreas de membrana especializadas y varios marcadores de membrana y citoplásmicos, tales como fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) (Anderson et al., 1979), anhidrasa carbónica II (Väänänen et al., Histochemistry 78: 481-485, 1983), receptor de calcitonina (Warshafsky et al., Bone 6: 179-185, 1985) y receptor de vitronictina (Davies et al., J Cell Biol 109: 1817-1826, 1989). Los osteoclastos multinucleados contienen usualmente menos de 10 núcleos, pero pueden contener hasta 100 núcleos de entre 10 y 100 µm de diámetro (Göthling et al., Clin Orthop Relat R 120: 201-228, 1976). Esto los hace relativamente fáciles de identificar por microscopia de luz. Están altamente vacuolados cuando están en estado activo, y también contienen muchas mitocondrias, indicativas de una alta rata metabólica (Mundy, in Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, paginas 18-22, 1990). Puesto que los osteoclastos juegan un papel principal en la metástasis osteolítica de los huesos, hay necesidad en la técnica para hbox{nuevos agentes y métodos para prevenir la estimulación de los osteoclastos.}

Así, se mantiene una necesidad en la técnica para identificar nuevos agentes y métodos para prevenir o tratar la metástasis de cáncer, incluyendo la metástasis ósea osteolítica.

Resumen de la invención

Las composiciones y métodos de la presente invención satisfacen las necesidades antes mencionadas y otras necesidades relacionadas en la técnica. En una realización de la invención se provee un anticuerpo antagonista no murinico que se enlaza al M-CSF, para su uso en la prevención o tratamiento de metástasis de hueso en un sujeto afligido con cáncer metastático.

En otra realización de la invención se proporciona el uso de un anticuerpo antagonista no murinico que se enlaza al M-CSF y un segundo agente terapéutico en la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar la metástasis de hueso en un sujeto afligido con un cáncer metastático.

En otra realización de la invención se proporciona el uso de un anticuerpo antagonista no murinico que se enlaza al M-CSF en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar metástasis en un sujeto afligido con un cáncer metastático, donde el medicamento se administra de forma simultánea, separada o secuencial con un agente terapéutico para el cáncer.

Se describe un método para prevenir la metástasis ósea que comprende administrara a un sujeto afligido con cáncer metastático una cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista de M-CSF, previniendo con ello la pérdida de hueso asociada con el cáncer metastático. Se describe un método para tratar un sujeto afligido con un cáncer metastático al hueso, comprendiendo la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista M-CSF, reduciendo mediante ello la severidad de la pérdida ósea asociada con el cáncer metastático. Los métodos antes mencionados se describen cuando el sujeto es un mamífero o cuando el mamífero es un humano.

Se contempla que los métodos alcanzan su potencial terapéutico inhibiendo la interacción entre el M-CSF y su receptor (M-CSFR). Se contempla adicionalmente que la inhibición de la interacción M-CSF/M-CSFR inhibe la proliferación de osteoclastos y/o la diferenciación inducida por las células tumorales. El antagonista M-CSF de los métodos antes mencionados puede seleccionarse del grupo consistente de: un polipéptido que comprende un anticuerpo anti-M-CSF, un polipéptido que contiene un anticuerpo anti-M-CSFR del mismo; un polipéptido soluble que comprende una muteina de M-CSF o un derivado de la misma; o un polipéptido soluble que comprende una muteina de M-CSFR o un derivado de la...

1. Un anticuerpo antagonista no murina que enlaza a M-CSF, para uso en prevención o tratamiento de metástasis ósea en un sujeto afligido con cáncer metastático.

2. Uso de un anticuerpo antagonista no murinico que se enlaza a M-CSF y un segundo agente terapéutico en la manufactura de un medicamento para prevenir y tratar metástasis ósea en un sujeto afligido con un cáncer metastatico.

3. Uso de un anticuerpo antagonista no murinico que se enlaza a M-CSF en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar metástasis de hueso en un sujeto afligido con un cáncer metastatico, donde el medicamento es simultánea, separada o secuencialmente administrado con un agente terapéutico para el cáncer.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, donde el segundo agente terapéutico es un bifosfonato.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 donde el bifosfonato es zeledronato, pamidronato, clodronato, etidronato, tilundronato, alendronato o ibandronato.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, donde el segundo agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.

7. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, donde sujeto es eximido de recibir tratamiento con bifosfonato.

8. El anticuerpo para el uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho anticuerpo no murinico que se enlaza al M-CSF es seleccionado del grupo consistente de:

(a)un anticuerpo policlonal; (b)un anticuerpo monoclonal; (c)un anticuerpo humanizado; (d)un anticuerpo humano; (e)un anticuerpo quimérico; y (f)un fragmento de anticuerpo Fab, F(ab')2 o Fv.

9. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de acuerdo con la reivindicación 8 donde dicho anticuerpo es un anticuerpo humano.

10. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de acuerdo con la reivindicación 8 donde dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

11. El anticuerpo para el uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde el cáncer metastático es de seno, pulmón, renal, mieloma múltiple, tiroides, próstata, adenocarcinoma cáncer maligno de las células sanguíneas, incluyendo leucemia y linfoma; cánceres de cabeza y cuello; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de hígado; enfermedades malignas del tracto genital femenino, incluyendo carcinoma ovárico, cánceres endometriales uterinos y cáncer cervical; cáncer de vesícula; cáncer de cerebro, incluyendo neuroblastoma; sarcoma, osteosarcoma; y cáncer de piel, incluyendo melanoma maligno o cáncer de células escamo- sas.

12. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el cáncer metastatico es cáncer de seno.

13. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente donde dicho sujeto es un humano.

14. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o el uso de cualquier reivindicación precedente, donde el anticuerpo no murinico que se enlaza a M-CSF debe ser administrado a una dosis entre aproximadamente de 0.01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg.

15. El anticuerpo para uso en la prevención o tratamiento de metástasis ósea o uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el anticuerpo no murinico que se enlaza a M-CSF compite con el anticuerpo monoclonal 5H4 obtenible del hibridoma depositado como ATCC Accession No. HB 10027 para enlazar al M-CSF más del 75%.