ANTICUERPO QUIMÉRICO DIRIGIDO CONTRA CD20, EL RITUXAN, PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA.

Uso de rituximab en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano,

en el que el medicamento es para su administración al paciente humano en una primera dosis de 375 mg/m² y en una dosificación posterior de 500 a 1500 mg/m²

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere al tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con un recuento elevado de células tumorales en circulación mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo que se une al antígeno de superficie de las células B, el Bp35 (CD20).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Se ha informado previamente del uso de anticuerpos contra CD20 como agentes diagnósticos y/o terapéuticos en linfoma de células B. El CD20 es un marcador

o una diana útil para linfomas de células B puesto que este antígeno se expresa a densidades muy elevadas sobre la superficie de células B malignas, es decir, aquellas células B en las que una incesante proliferación puede dar lugar a linfomas de células

B. El CD20, o Bp35, es un antígeno de diferenciación restringido a linfocitos B que se expresa durante el desarrollo temprano de células pre-B y permanece hasta la diferenciación de las células en el plasma. Se cree que la molécula CD20 puede regular una etapa en el proceso de activación de células B que es necesaria para la iniciación del ciclo y la diferenciación celular. Además, como se ha indicado, CD20 se expresa a niveles muy elevados en células B neoplásicas ("tumorales"). [0004] Terapias presentadas con anterioridad que implican anticuerpos dirigidos contra CD20 han implicado la administración de un anticuerpo dirigido contra CD20 terapéutico solo o junto con un segundo anticuerpo dirigido contra CD20 radiomarcado, o un agente quimioterapéutico. [0005] De hecho, el Organismo federal estadounidense para fármacos y medicamentos (FDA) ha aprobado el uso terapéutico de uno de esos anticuerpos terapéuticos dirigido contra CD20 , el RITUXAN®, para su uso en el tratamiento para recaídas en el linfoma no de Hodgkin (NHL) de bajo grado previamente tratado. Además, se ha sugerido el uso de RITUXAN® en combinación con un anticuerpo dirigido contra CD20 murino radiomarcado para el tratamiento de linfoma de células

B. Jensen y col., Ann. Hemato., vol.77, p.89-91, (1998) describe el tratamiento de un paciente de B-CLL con rituximab a una dosificación de 375 mg/m². [0007] No obstante, aunque se ha informado de que los anticuerpos dirigidos contra CD20 y, en particular, el RITUXAN® son eficaces para el tratamiento de linfomas de células B, tales como linfoma no de Hodgkin, sería beneficioso si se

pudieran desarrollar tratamientos eficaces con anticuerpos para otras neoplasias . Más específicamente, sería beneficioso si se pudieran usar anticuerpos dirigidos contra CD20 en el tratamiento de otros tipos de neoplasias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN [0008] Con ese fin, los presentes inventores han desarrollado un nuevo tratamiento para neoplasias hematológicas caracterizadas por un recuento elevado de células tumorales en la sangre, que supone la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo dirigido contra CD20, el rituximab. Ejemplos de estas neoplasias hematológicas incluyen leucemia prolinfocítica de células B (BPLL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma transformado no de Hodgkin. [0009] La presente invención se refiere a la CLL y proporciona el anticuerpo y el uso definidos en las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0010] La invención supone el descubrimiento de que las neoplasias hematológicas y, en particular, aquellas caracterizadas por recuentos elevados de células tumorales en la sangre se pueden tratar eficazmente mediante la administración de un anticuerpo terapéutico dirigido contra CD20. Estas neoplasias incluyen, en particular, CLL, B-PLL y linfoma transformado no de Hodgkin. [0011] Este descubrimiento es sorprendente a pesar del gran éxito notificado del RITUXAN® para el tratamiento de la recaída en linfoma no de Hodgkin de bajo grado previamente tratado. En particular, este descubrimiento es sorprendente dado el elevadísimo recuento de células tumorales observadas en esos pacientes, y también dado el hecho de que esas células malignas, por ejemplo, las células de la CLL, normalmente no expresan el antígeno CD20 a las elevadas densidades que son características de algunos linfomas de células B, tales como la recaída en linfoma no de Hodgkin de bajo grado previamente tratado. En consecuencia, no se podría haber predicho de manera razonable que el antígeno CD20 constituiría una diana apropiada para terapia terapéutica con anticuerpos de esas neoplasias. [0012] El tratamiento según la invención comprenderá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo dirigido contra CD20, el rituximab, cuya administración se puede llevar a cabo solo o junto con otro tratamiento(s), por ejemplo, quimioterapia, radioterapia (por ejemplo, irradiación completa del cuerpo, o tratamiento con anticuerpos radiomarcados). Además, la terapia de combinación con citocinas puede ser útil para regular por exceso el CD20 sobre la superficie de las células de linfoma.

Los procedimientos para la producción de anticuerpos quiméricos, de primates, primatizados®, humanizados y humanos son muy conocidos en la materia. Véanse, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.530.101, expedida a Queen y col., la patente de EE.UU. 5.225.539, expedida a Winter y col., las patentes de EE.UU.

4.816.397 y 4.816.567, expedidas a Boss y col., y Cabilly y col., respectivamente. [0014] Como se ha indicado, un anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 particularmente preferido es el RITUXAN®, que es un anticuerpo quimérico gamma 1 dirigido contra CD20 humano. La secuencia de aminoácidos completa y la secuencia de ácidos nucleicos correspondientes para este anticuerpo se pueden encontrar en la patente de EE.UU. 5.736.137. Este anticuerpo, que se produce en un sistema de expresión de células CHO patentado comercializado por IDEC Pharmaceuticals Corporation, está formado por un transfectoma de células CHO que fue depositado el 4 de noviembre de 1992, bajo las condiciones del Tratado de Budapest en la American Type Culture Collection, ubicado en 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852. Se determinó que esta línea celular era viable y se remplazaría en caso de volverse no viable durante la vigencia del depósito. Esta línea celular se puso a disposición de manera irrevocable tras la expedición de la patente 5.736.137 y está disponible sin restricción en la ATCC. Esta línea celular también estará disponible sin restricción durante el tiempo de duración de cualquier patente que pueda ser expedida basándose en esta solicitud. [0015] El anticuerpo dirigido contra CD20 objeto se administrará por diversas vías de administración, normalmente por vía parenteral. Está previsto que esta incluya administración por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, vaginal y con preferencia por la administración con infusión intravenosa. [0016] El anticuerpo dirigido contra CD20 se formulará para uso terapéutico mediante procedimientos habituales, por ejemplo, con la adición de tampones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solución salina estéril, agua tamponada estéril, propilenglicol, y sus combinaciones. [0017] La dosificación eficaz dependerá de la dolencia del paciente, la edad, el peso, y cualquier otro tratamiento, entre otros factores. [0018] Esa administración se puede llevar a cabo mediante diversos protocolos, por ejemplo, semanalmente, bisemanalmente, o mensualmente, dependiendo de la dosificación administrada y la respuesta del paciente. Además, puede ser deseable combinar esa administración con otros tratamientos, por ejemplo, radioterapia, tanto dirigida como no dirigida, quimioterapias, y administración de linfocinas o citocinas, por ejemplo, interleucinas, interferones, TNF, factores estimulantes de colonias, etc. [0019] Normalmente, el tratamiento se llevará a cabo semanalmente, durante 2 a 10 semanas aproximadamente, más habitualmente durante 4 semanas aproximadamente. Además, pueden ser incluso más preferibles pautas terapéuticas crecientes. [0020] Una pauta quimioterapéutica particularmente preferida que se puede usar junto con la inmunoterapia con el anticuerpo objeto comprende inmunoterapia CHOP, que comprende la administración de una combinación de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona. Otros agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen metotrexato, cisplatino, toremifeno y tamoxifeno. [0021] Los siguientes Ejemplos no deben tomarse , ni se deben interpretar, como una limitación de la invención. Se pretende que los Ejemplos proporcionen evidencias clínicas que apoyen la eficacia de la invención.

EJEMPLO 1 [0022] Se estudiaron dos pacientes en los que...

1. Uso de rituximab en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, en el que el

5 medicamento es para su administración al paciente humano en una primera dosis de 375 mg/m² y en una dosificación posterior de 500 a 1500 mg/m².

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el paciente ha recaído después de

un tratamiento farmacológico previo de quimioterapia para la leucemia linfocítica 10 crónica.

3. Rituximab para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) en un paciente humano, el procedimiento que comprende la administración de rituximab al paciente humano en una primera dosis de

15 375 mg/m² y en una dosificación posterior de 500 a 1500 mg/m².

4. Rituximab según la reivindicación 3, en el que el paciente ha recidivado después de un tratamiento farmacológico previo de quimioterapia para la leucemia linfocítica crónica.