Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica (LPET) para su uso en reducir o prevenir fibrosis en un sujeto que padece un trastorno fibrótico,

en el que el antagonista: a) se une a la linfopoyetina estromal tímica o se une a un receptor de la linfopoyetina estromal tímica; y b) se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, un péptido o un polipéptido

Campo de la invención

La presente mención se refiere a composiciones y procedimientos para el tratamiento de trastornos fibroticos

Antecedentes de la invención

El proceso de reparación de tejidos tisular como una parte de cicatrización de heridas implica dos fases .La primera fase es la fase es la fase regenerativa ,en la que las células dañadas se sustituyen por células del mismo tipo .La segunda fase es la formación de tejido fibroso denominada también fibroplasia o fibrosis, en la que el tejido conjuntivo se sustituye por tejido parenquimático normal .El proceso de reparación tisular puede hacerse patógeno si la fase de fibrosis continua descontrolada, lo que conduce a una reestructuración excesiva del tejido y la formación de tejido cicatricial permanente(Wynn,Nature Rev. Inmunol. 4, 583 (2004)).

Se ha calculado que hasta el 45% de muertes en los Estados Unidos puede atribuirse puede atribuirse a enfermedades fibroproliferativas, que pueden afectar a diversos tejidos y sistemas orgánicos (Wynn, A anteriormente en 595(2004)).Las principales enfermedades fibróticas orgánicas incluyen enfermedad pulmonar intersticial (EPI), caracterizada por inflamación pulmonar y fibrosis. Se sabe que la EPI tiene diversas causas tales como sarcoidosis, silicosis, enfermedades vasculares por colágeno y esclerodermia sistémica. Sin embargo, se desconocen las causas de la fibrosis pulmonar idiopática, un tipo común de EPI. Otros trastornos fibróticos orgánicos incluyen cirrosis hepática, fibrosis hepática producida por infección por hepatitis B o C crónica, enfermedad renal, enfermedad cardiaca y enfermedades oculares incluyendo degeneración macular y retinopatía retinal y vítrea. Los trastornos fibroproliferativos también incluyen esclerodermia sistémica y local, queloides y cicatrices hipertróficas, aterosclerosis y restenosis. Las enfermedades fibroproliferativas adicionales incluyen cicatrización de heridas en exceso dando como resultado cirugía, fibrosis inducida por fármacos quimioterapéuticos, fibrosis inducida por radiación y lesiones y quemaduras (Wynn, A, anteriormente, página 585).

Actualmente, existen tratamientos disponibles para trastornos fibróticos que incluyen fármacos inmunosupresores generales tales como corticoesteiroides y otros tratamientos antiinflamatorios. Sin embargo, los mecanismos implicados en la regulación de la fibrosis que parecen ser diferentes a los de la inflamación y terapias antiinflamatorias no son siempre eficaces reduciendo y previniendo la fibrosis (Wynn, anteriormente, página, 591). El documento WO98/36061 se refiere a la reducción de fibrosis y/o cicatrización inhibiendo la actividad mediada por el receptor de IL-6. Por lo tanto, sigue siendo necesario desarrollar tratamientos para reducir y prevenir la fibrosis y controlar los trastornos fibróticos.

La presente invención aborda esta necesidad y proporciona procedimientos y composiciones para prevenir o reducir la fibrosis asociada con trastornos fibróticos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona procedimientos para modular la acumulación de fibroblastos y deposición de colágeno en un tejido modulando la cantidad o actividad de la citocina linfopoyetina estromal tímica (LPET) en el tejido. En un aspecto, la presente invención proporciona un antagonista de LPET para su uso en la reducción o prevención de fibrosis en un sujeto que padece un trastorno fibrótico en el que el antagonista se une a la linfopoyetina estromal tímica o al receptor de la linfopoyetina estromal tímica y se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, un péptido o polipéptido. En otro aspecto, la presente invención proporción el uso de al menos un antagonista de LPET en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno fibrótico en un sujeto que padece dicho trastorno. La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para prevenir o reducir fibrosis en un sujeto que padece un trastorno fibrótico que comprende una dosificación terapéuticamente eficaz de al menos un antagonista de LPET mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los trastornos fibróticos incluyen, pero sin limitación, esclerodermia, enfermedad pulmonar intersticial (EPI),fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis hepática producida por infección por hepatitis B o C crónica, fibrosis inducida por radiación y fibrosis producida por cicatrización.

En la realización el antagonista de LPET es un agente de unión a ligando de LPET que puede unirse a LPET y reducir o bloquear su actividad. Estos antagonistas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos antagonistas, agentes de unión a péptidos o polipéptidos, receptores de LPET solubles (RLPET), antagonistas de receptores del heterodímero (heterodiméricos) receptor alfa de interleucina 7 soluble (IL-7Rα)/RLPET). Los anticuerpos antagonistas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos completamente humanos, humanizados, quiméricos, monocatenarios y fragmentos de anticuerpos. Los agentes de unión a péptidos o polipéptidos, receptores solubles y antagonistas de receptores heterodiméricos solubles pueden comprender adicionalmente dominios de Fc u otros componentes multimerizantes o moléculas vehículos tales como PEG .

En otra realización, el antagonista de LPET es un antagonista de RLPET. Los antagonistas de RLPET incluyen antagonistas que se unen al receptor de LPET y antagonistas que se unen al heterodímero IL-7R α /RLPET. Estos

antagonistas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos antagonistas que se unen a RLPET; anticuerpos antagonistas que se unen al heterodímero, ligando solubles que se unen a RLPET; ligandos solubles que se unen al heterodímero. Los anticuerpos antagonistas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos humanos, humanizados, quiméricos y monocatenarios y fragmentos de anticuerpos. El ligando soluble puede contener adicionalmente dominios Fc u otros componentes multimerizantes o moléculas transportadoras tales como PEG.

En otra realización, los procedimientos y composiciones de la presente invención comprenden adicionalmente al menos un antagonista adicional para una o más citocinas, factores de crecimiento o quimiocinas que promueven la fibrosis. Estos factores profibróticos incluyen, pero sin limitación, factor de crecimiento transformante β (TGF-β), interleucina-4 (IL-4), interleucina -5 (IL-5), interleucina -9 (IL-9) , interleucina -13 (IL-13), factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF),factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α), interleucina-1 beta(IL-1 β), factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF), interleucina -6 (IL-6), oncostatina M (OSM), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),proteína quimiotáctica de monocitos de tipo 1 (CLL2/MCP-1), y quimiocina pulmonar y regulada por activación (CCL1 8/PARC).

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1A y 1B , y la figura 2A ,2B Y 2C muestran los resultados de la inyección de cinco grupos de ratones Balb/c por vía intradérmica con diversas dosificaciones de LPET y ASR (albúmina de suero de ratón) como control negativo, una vez a la semana durante una semana (Figura 1A, grupo 2); y una vez a la semana durante 2 semanas (Figura 1B, Grupo 2); y tres veces a la semana durante dos semanas en la Figura 2A (Grupo 3), 2B (Grupo 4), y 2C (Grupo 5). La figura 1A (Grupo 1) no muestra fibrosis subcuticular inducida por una sola inyección de 10 ug de LPET durante una semana; ASR en solitario y PBS en solitario. La figura 1B (Grupo 2) no muestra fibrosis subcuticular inducida por una sola inyección ninguna de las dos semanas (2 inyecciones totales) de 10 ug de LPET; ASR en solitario y PBS en solitario. La figura 2A (Grupo 3) muestra fibrosis subcuticular con valor al nivel 3 para 10 ug de LPET cuando se inyecta 3 veces a la semana durante tres semanas, pero no muestra fibrosis para ASR en solitario ni PBS en solitario. La figura 2B (Grupo 4) muestra fibrosis con valor a nivel 2 para 1 ug de LPET cuando se inyecta tres veces a la semana durante dos semanas, pero no muestra fibrosis para ASR en solitario ni tampoco para PBS en solitario con la excepción de un animal que muestra fibrosis a nivel de 1 para PBS en solitario. La figura 2C (Grupo 5) muestra fibrosis con valor 1 para LPET pulmonar cuando se inyecta tres veces a la semana durante 2 semanas, pero no muestra fibrosis para ASR en solitario ni PBS en solitario.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un antagonista de LPET para su uso en la modulación de la acumulación de fibroblastos... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica (LPET) para su uso en reducir o prevenir fibrosis en un sujeto que padece un trastorno fibrótico, en el que el antagonista:

a) se une a la linfopoyetina estromal tímica o se une a un receptor de la linfopoyetina estromal tímica; y b) se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, un péptido o un polipéptido.

2. Un antagonista de la LPET, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de un anticuerpo anti-LPET, un receptor soluble de la LPET y un heterodímero de un receptor soluble de IL-7/receptor de la LPET.

3. Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un anticuerpo antagonista seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo monocatenario o un fragmento de unión de anticuerpo.

4. Un agente de linfopoyetina estromal tímica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el agente de unión del péptido o del polipéptido, el receptor soluble o receptor soluble heterodímero comprende adicionalmente un dominio Fc.

5. Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antagonista es un antagonista de receptores de la linfopoyetina estromal tímica.

6. Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el trastorno fibrótico se selecciona del grupo que consiste en esclerodermia, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis resultante de una hepatitis B o C crónica, fibrosis inducida por radiación y fibrosis resultante de una cicatrización.

7. Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , para su uso con un segundo antagonista de una citocina profibrótica, en el que la citocina se selecciona de factor de crecimiento transformante β (TGF-β), interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-9 (IL-9), interleucina-13 (IL-13), factor de estimulación de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α), interleucina-1 beta (IL-1β), factor de crecimiento del tejido conjuntivo (FCTC), interleucina6 (IL-6), oncostatina M (OSM), factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), proteína 1 quimiotáctica de monocitos (CCL2/MCP-1) y quimiocina pulmonar y regulada por activación (CCL18/PARC).

8. Un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una composición farmacéutica, en la que el antagonista de la linfopoyetina estromal tímica se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un agente que reduce la cantidad o la actividad de la linfopoyetina estromal tímica en un tejido, en la fabricación de un medicamento para modular la acumulación de fibroblastos y deposición de colágeno en un sujeto que padece un trastorno fibrótico, en el que dicho agente se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-LPET, un receptor soluble de la LPET, un heterodímero de un receptor soluble de IL-7/receptor de la LPET, un oligonucleótido antisentido que reconoce a la LPET o a un receptor de la LPET y ARN interferente.

10. El uso de un agente de acuerdo con la reivindicación 9, en el que se reduce la cantidad de linfopoyetina estromal tímica o del receptor de la linfopoyetina estromal tímica.

11. El uso de un antagonista de la linfopoyetina estromal tímica en la fabricación de un medicamento para reducir o prevenir fibrosis en un sujeto que padece un trastorno fibrótico, en el que el antagonista:

a) se une a la linfopoyetina estromal tímica o se une a un receptor de la linfopoyetina estromal tímica; y b) se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, un péptido o un polipéptido.