Combinación de vacunas contra Meningitis B/C.

Una composición inmunogénica que comprende:

i. Un oligosacárido del serogrupo C de Neisseria meningitidis conjugado a una proteína;

ii. Una proteína de membrana externa del serogrupo B de Neisseria meningitidis, en la que la proteína de membrana externa se presenta como una vesícula proteoliposomal; y

iii. un adyuvante.

En la que dicha proteína conjugada al oligosacárido del serogrupo C es CRM197.

Combinación de vacunas contra Meningitis B/C CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está relacionada con una combinación de composiciones inmunogénicas y vacunas para Neisseria menengitidis B y C y a métodos de inducción de una respuesta inmune mediante la administración de la misma.

ANTECENTES DE LA INVENCIÓN

Las cepas de Neisseria menengitidis (Nm) de los grupos serológicos B y C juntos dan cuenta de la mayor parte de las enfermedades invasivas en Europa y Estados Unidos. Las vacunas dirigidas contra grupos serológicos individuales de Nm no están disponibles en el presente. La vacuna NmB del NIPH (Instituto Nacional de Salud Pública de Noruega) es segura, genera inmunidad específica de cepa en niños y adultos, y es eficaz en la prevención de enfermedad por NmB en adolescentes. Esta vacuna se combina generalmente con la vacuna del polisacárido del meningococo C y se administra con hidróxido de aluminio. Sin embargo, el componente polisacárido de la vacuna puro no es efectivo en niños de corta edad y en niños jóvenes. La vacuna conjugada (conj.) frente a NmC de Chiron es también segura, genera un título alto de anticuerpos bactericidas en suero en niños de corta edad vacunados, tan jóvenes como de dos o tres meses de edad, e induce memoria inmunológica en células B frente al polisacárido NmC sin conjugar. Debido a que ambos grupos serológicos provocan enfermedad, una vacuna combinada que induzca una respuesta inmune frente a ambos grupos serológicos sería altamente ventajosa.

El documento W090/06696 revela vacunas que comprenden vesículas de la membrana externa del meningococo. Opcionalmente se pueden incluir los polisacáridos de NmA, NmC, NmW135 y NMY, así como adyuvantes. El documento W090/06696 menciona también que se pueden combinar conjugados químicos de los polisacáridos meningocócicos con las proteínas de la membrana externa de Clase 1 de varios subtipos de meningococos.

El producto VA-MENGOC-BC comprende polisacáridos de NmC conjugados a una preparación de proteínas de la membrana externa de NmB, con hidróxido de aluminio como adyuvante.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición o vacuna inmunogénica que comprende oligosacáridos de NmC conjugados con una proteína portadora, proteínas de membrana externa de NmB, en la que la proteína portadora es CRM197, una toxina diftérica no tóxica, las proteínas de membrana externa de NmB se presentan como vesículas proteoliposomales, y el adyuvante puede ser hidróxido de aluminio.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a la vacunación, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición inmunogénica que comprende oligosacáridos de NmC conjugados a una proteína portadora, proteínas de membrana externa de NmB y un portador.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las Figuras 1A y 1B resumen los títulos de anticuerpos IgG anti-NmB y anti-NmC, respectivamente, según se determinó por la técnica de ELISA.

Las Figuras 2A y 2B resumen los títulos de anticuerpos bactericidas en suero frente a NmB y NmC, respectivamente.

La Figura 3 resume la comparación de las relaciones de anticuerpos frente a NmB y NmC inducidos por la vacuna combinada en adyuvante MF59 comparado con hidróxido de aluminio.

La Figura 4 resume la comparación de las relaciones de anticuerpos frente a NmB y NmC inducidas por la vacuna combinada en comparación con las vacunas monovalentes respectivas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS

Se describe una vacuna combinada para NmB y Nmc que induce una respuesta inmune frente a ambos grupos serológicos que no es significativamente diferente de la respuesta inmune inducida frente cada uno de los grupos por separado. Aquí se describe la inmunogenicidad de la vacuna frente a NmB de NIPH (referida aquí como vacunas NmB o MenB) y de la vacuna conjugada frente a NmC de Chiron (referida aquí como NmC conj. o MenC conj.), individualmente, en combinación y en combinación con el adyuvante MF59.

La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra forma, métodos convencionales de inmunología y microbiología. Tales técnicas están totalmente explicadas en la literatura. Ver, por ejemplo, Methods in Enzymology (S. Colowick y N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.) y Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir y C.C. Blackwell eds., Blackwell Scientific Publications).

Como se utiliza aquí, el término ¡nmonogénico se refiere al material que Induce la producción de anticuerpos tras administración a un vertebrado, que Incluye seres humanos.

Como se utiliza aquí, el término portador se refiere a un compuesto farmacéuticamente aceptable distinto de los componentes ¡nmunogénlcos NmB ó NmC. El portador, puede ser orgánico, Inorgánico, o ambos. Portadores adecuados muy conocidos por los expertos en la técnica incluyen, sin limitación, macromoléculas grandes que se metabollzan lentamente tales como proteínas, polisacáridos, ácidos pollláctlcos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos polimérlcos, copolímeros amlnoacídlcos, agregados lipidíeos (tales como gotas de aceite o liposomas) y partículas de virus ¡nactivadas. El portador también puede funcionar como un agente inmoestimulador, por ejemplo, adyuvante. Los adyuvantes adecuados son muy conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término cantidad inmunológicamente efectiva significa la administración de aquella cantidad, bien en una única dosis o como parte de una serie, que es efectiva para la inducción de la producción de anticuerpos o bien para el tratamiento o la prevención de la enfermedad. Esta cantidad variará dependiendo de múltiples factores, que incluyen la condición física del individuo, y puede ser determinada fácilmente por cualquiera con experiencia en la técnica.

Como se utiliza aquí, el término vacuna significa una composición ¡nmunogénica que es capaz de inducir una respuesta inmune microbicida. Preferentemente, las vacunas de la presente invención generan una respuesta de anticuerpos bactericidas.

La presente invención se dirige, en parte, a composiciones inmunogénicas que inducen una respuesta inmune a Meningitidis tanto B como C. En realizaciones preferidas de la invención, la composición ¡nmunogénica comprende proteína de membrana externa de NmB y el oligosacáridos de NmC conjugado a un primer portador.

La proteína NmB comprende preferentemente proteínas de la membrana externa parcialmente purificadas de las cepas 44/76 (B15: P1,7, 16: L3,7,9). Las proteínas de membrana parcialmente purificadas están presentes preferentemente como vesículas proteoliposomales como resultado de un proceso de extracción utilizando deoxicolato. La dosis de NmB se expresa en pg de proteína. Preferentemente, los componentes de la composición inmune/vacuna frente a NmB se pueden obtener del Instituto Nacional de Salud Pública de Noruega (INSP). La vacuna NmB/hidróxido de aluminio comprende 0,05 mg/ml de proteína NmB, 3,33 mg/ml de AI(OH)3 (hidróxido de aluminio) y 0,10 mg/ml de timerosal.

El oligosacárido de Chiron representa fragmentos del pollsacárldo de NmC de, aproximadamente, 12 a 22 unidades de repetición. Preferiblemente, el oligosacáridos de NmC se conjuga a CRM197. La dosis de conjugado o polisacárido de NmC se expresa en pg de ácido siálico. También puede emplearse una vacuna de NmC que contenga polisacárido no conjugado (denominado en la presente como pollsacárldo de NmC o Ps MenC). Ps MenC es un aislado crudo que comprende polisacáridos, preferiblemente de 60 a 80 unidades de repetición.

Todavía más preferentemente, el primer portador es CRMi97- Preferentemente, se utilizan diez pg de oligosacárido respecto a 12,5-33 pg de CRM 197 (esto es, para mantener una relación oligo/proteína de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8) por dosis. Más preferentemente, se pueden utilizar aproximadamente 20 pg de CRM197.

En realizaciones preferidas de la invención, la composición ¡nmunogénica comprende un adyuvante, preferiblemente hidróxido de aluminio (alumbre). El alumbre puede obtenerse de Superfos, Bedbaek, Denmark, y es una solución al 3 %. Cuando se encuentra presente, se utiliza de 1 mg a 1,67 mg de alumbre por dosis. También se describe en la presente el adyuvante MF59, una emulsión microfluidicicada de escualeno en agua que se ha demostrado segura y aumenta las respuestas de anticuerpos en suero en numerosas vacunas bajo investigación. MF59 comprende un 5 % de escualeno, 0,5 % de Tween 80 y 0,5 % de Span 85. El adyuvante MF59 se describe en la publicación del PTC N° WO 90/14837,... [Seguir leyendo]

I.Una composición inmunogénica que comprende:

i. Un oligosacárido del serogrupo C de Neisseria meningitidis conjugado a una proteína;

ii. Una protema de membrana externa del serogrupo B de Neisseria meningitidis, en la que la proteína

de membrana externa se presenta como una vesícula proteoliposomal; y iii. un adyuvante.

En la que dicha proteína conjugada al oligosacárido del serogrupo C es CRM197.

2.La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición

comprende hidróxido de aluminio.

3. Una composición inmunogénica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para su uso en un método de inducción de una respuesta inmunológica en los serogrupos B y C de Neisseria meningitidis.

4. Una vacuna que comprende una composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1-2.

5.Una composición inmunogénica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para su uso en la vacunación de un individuo.