DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINA PARA TRATAR ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS.

Un compuesto de la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R1 es fenilo,

benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, indolilo sustituido por halógeno y alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi; G es -CH2- o -C(=O)-; Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y X no está presente, -CH2- o -CH(CH3)-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R1 se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; 15 o una sal del mismo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05000876EP.

Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: TRAXLER, PETER, CARAVATTI, GIORGIO, ESSER,THOMAS, HE,HANDAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

  • C07D403/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00.

Fragmento de la descripción:

Derivados de pirrolopirimidina para tratar enfermedades proliferativas.

La invención se relaciona con derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y con procesos para la preparación de los mismos, con composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y con el uso de tales derivados - solos o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos - para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor.

El uso de derivados 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como se describe, por ejemplo, en la US-P 6,140,332 para el tratamiento de enfermedades de tumor sólido tal como carcinoma de vejiga, carcinoma renal, carcinoma de célula escamosa de la piel, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, tumores del tubo gastrointestinal, glioma o mesotelioma se describe en WO 03/037897.

La presente solicitud describe derivados 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de la Fórmula I


en donde

R1 es un radical heterocíclico o un radical aromático sustituido o no sustituido;

G es alquileno C1-C7, -C(=O)-, o alquileno C1-C6-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina;

Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)- o alquileno C1-C6-C(=O)-; y

X no está presente o alquileno C1-C7, con la condición que un radical heterocíclico R1 se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal de dichos compuestos.

La presente invención se relaciona con un compuesto de la Fórmula I, en donde

R1 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi inferior que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH2- o -C(=O)-;

Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y

X no está presente, -CH2- o -CH(CH3)-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R1 se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

Los términos generales utilizados aquí anteriormente y después tienen, preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto ha de significar también un compuesto único, sal, o similares.

Cuando se mencionan compuestos de la Fórmula I que pueden formar tautómeros, significa que incluyen también los tautómeros de tales compuestos de la Fórmula I. En particular, ocurre tautomerismo por ejemplo para los compuestos de la Fórmula I que contienen un radical 2-hidroxipiridilo. En tales compuestos el radical 2-hidroxipiridilo también puede estar presente como pirid-2(1H)-on-ilo.

Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la Fórmula I que están presentes opcionalmente pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Pueden estar presentes sustituyentes en un enlace doble o un anillo en la forma cis- (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos así pueden estar presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros puros.

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son ramificados o no ramificados con ramificación sencilla o múltiple.

Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o n-heptilo.

Alcoxi inferior es por ejemplo etoxi o metoxi, especialmente metoxi.

Alquilo inferior sustituido es preferiblemente alquilo inferior como se definió anteriormente donde uno o más, preferiblemente uno, sustituyentes pueden estar presentes, tal como por ejemplo amino, alquilamino N inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-dialcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferiorcarbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, halógeno o un radical heterocíclico.

Un radical heterocíclico contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y es preferiblemente un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene de 4 o 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical bi o tricíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales carbocíclicos, tal como por ejemplo radicales benceno, se hibridan (fusionan) al radical monocíclico mencionado. Si un radical heterocíclico contiene un radical carbocíclico fusionado entonces el radical heterocíclico también se puede adherir al resto de la molécula de la Fórmula I por vía de un átomo de anillo del radical carbocíclico fusionado. El radical heterocíclico (que incluye el radical carbocíclico fusionado(s) si está presente) se sustituye opcionalmente por uno o más, preferiblemente por uno o dos, radicales tal como por ejemplo alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, alquilamino N inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferiorcarbamoilo, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior, o halógeno.

Más preferiblemente un radical heterocíclico es pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o benzodioxolilo, especialmente pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, di-alquilo inferior-piperazinilo o morfolinilo.

Un radical heterocíclico R1 es como se definió anteriormente para un radical heterocíclico con la condición que este se une a Q por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente. Preferiblemente un radical heterocíclico R1 es benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, o especialmente preferido indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior. Si R1 es piridilo sustituido por hidroxi entonces el grupo hidroxi se adhiere preferiblemente a un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de nitrógeno del anillo.

Un radical aromático sustituido o no sustituido R1 tiene hasta 20 átomos de carbono y es sustituido o no sustituido, por ejemplo en cada caso fenilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente un radical aromático no sustituido R1 es fenilo. Un radical aromático sustituido R1 es preferiblemente fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, alquilamino N inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N,N-di-alcanoilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquilo inferiorcarbamoilo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, alquiltio inferior y halógeno. Más preferiblemente un radical aromático sustituido R1 es fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, amino, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno y benciloxi.

Halógeno es principalmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula I


en donde R1 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, indolilo sustituido por halógeno y alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH2- o -C(=O)-;

Q es -NH- o -O-, con la condición que Q es -O- si G es -C(=O)-; y

X no está presente, -CH2- o -CH(CH3)-, con la condición que piridilo sustituido o indolilo R1 se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; 15 o una sal del mismo.

2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R1 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente de uno del otro del grupo que consiste de alquilo que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono, halógeno y benciloxi;

G es -CH2-;

Q es -NH-; y

X no está presente, -CH2- o -CH(CH3)-, con la condición que piridilo sustituido R1 se une por vía de un átomo de carbono del anillo si X no está presente;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que es ((R)-1-feniletil)-[6-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad.

7. Uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de una de la proteína tirosina quinasa.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal de tal un compuesto, caracterizado porque

    a) con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C1-C7, un compuesto de la Fórmula II

en donde Hal es halógeno, G es alquileno C1-C7 y R1, Q y X tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, se hace reaccionar con piperazina;
      b) con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es -C(=O)- o alquileno C1-C6-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina, un compuesto de la Fórmula III

    en donde los sustituyentes y símbolos que tienen los significados como se define para un compuesto de la Fórmula I, se hacen reaccionar con piperazina; o
        c) con el fin de preparar un compuesto de la Fórmula I, en donde G es alquileno C1-C7, un compuesto de la Fórmula I, en donde G es -C(=O)- o alquileno C1-C6-C(=O)- en donde el grupo carbonilo se adhiere al grupo funcional piperazina, se hace reaccionar con un agente de reducción para producir el compuesto correspondiente en el que G es alquileno C1-C7;
      por lo que los grupos funcionales que están presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a c) y no están destinados a tomar parte en la reacción, están presentes en forma protegida si es necesario, y grupos protectores que están presentes se dividen, con lo cual es posible que dichos compuestos de partida también puedan existir en la forma de sales dado que está presente un grupo formador de sal y una reacción en forma de sal; y, si se desea, un compuesto de la Fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la Fórmula I, un compuesto libre de la Fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de la Fórmula I se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la Fórmula I se separa en los isómeros individuales.

         

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