DERIVADOS DE PIRIMIDINO-2CARBONITRILO 4-FENIL-6-SUSTITUIDOS.

Un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido que tiene la fórmula general I

Derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-sustituidos.

La invención se relaciona con derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos y con composiciones farmacéuticas que los contienen, así como con el uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la catepsina K, tales como la osteoporosis y la aterosclerosis.

Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizada por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima y estas proteasas se asocian a la degradación y el procesamiento normales de las proteínas. Muchos trastornos patológicos o enfermedades son el resultado de una actividad anormal de las cisteína proteasas, tales como sobreexpresión o aumento de la activación. Las cisteína catepsinas, v.g., catepsina B, K, L, S, V y F, son una clase de enzimas lisosómicas que están implicadas en diversos trastornos, incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedad coronaria, aterosclerosis, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas.

La catepsina K tiene fuertes actividades colagenolítica, elastasa y gelatinasa (Bromme y col., J. Biol, Chem, 271, 2126-2132, 1996) y se expresa predominantemente en osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Escinde proteínas clave de la matriz ósea, incluyendo el colágeno de tipo I y II (Kaffienah y col., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), la gelatina, la osteopontina y la osteonectina, y como tal está implicada en el metabolismo de la matriz extracelular, necesario para el crecimiento y la remodelación normales del hueso (Bossard y col., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). La inhibición de la catepsina K daría como resultado la disminución de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Los inhibidores de la catepsina K pueden, por lo tanto, representar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de estados de enfermedad en el hombre, tales como la osteoporosis.

Sukhova y col. (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998) demostraron posteriormente que las células (macrófagos) que migran hacia placas ateroscleróticas humanas en desarrollo y se acumulan en ellas también sintetizan las potentes elastasas Catepsina K y S. La degradación de la matriz, particularmente en el casquete fibroso de dichas placas, es un proceso crucial en la desestabilización de las lesiones ateroscleróticas. Así, el metabolismo de los componentes de la matriz extracelular colágeno y elastina, que confieren integridad estructural sobre el casquete fibroso de la lesión, puede influir de un modo critico en las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales como la trombosis de las arterias coronarias, como resultado de la ruptura de una placa aterosclerótica. La inhibición de las catepsinas K y/o S en sitios de placas proclives a la ruptura puede representar, por lo tanto, un modo efectivo de prevención de dichos sucesos.

Al igual que la catepsina K, la Catepsina S también tiene potentes actividades elastolíticas (Arch. Biochem. Biophys., 299, 334-339,1992; J. Biol. Chem., 267, 7258-7262, 1992) y colagenolíticas (Biochem. J., 256, 433-440, 1998). Las arterias humanas enfermas sobre-expresan catepsina tanto K como S y exhiben una deficiencia recíproca de cistatina C, el inhibidor endógeno más abundante de las cisteína proteasas (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998; J. Clin. Invest. 104, 1191-1197, 1999). Sukhova y col. (J. Clin. Invest. 111, 897-906, 2003) demostraron que la deficiencia de catepsina S reduce la aterosclerosis en ratones deficientes en receptores de LDL. Bromme y col. (Biochem. Biophys. Research Comm., 312, 1019-1024, 2003) demostraron también que tanto la Catepsina K como la S son capaces de degradar la HDL3 y la apoA-I libre de lípidos in vitro. Esto indica además que la catepsina K y la S según objetivos terapéuticos para la aterosclerosis.

La catepsina S ha mostrado ser una enzima clave implicada en el procesamiento de cadena no variante en células presentadoras de antígeno humanas y murinas (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002). Este procesamiento de cadena no variante regula la función del MHC de clase II y se asocia a trastornos autoinmunes. Saegusa y col. (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002) demostraron posteriormente que la inhibición de la catepsina S in vivo altera la presentación de autoantígenos y el desarrollo de autoinmunidad específica de órganos.

Se ha descrito en WO 03/020287 (Novartis Pharma GMBH) que el ARNm para la catepsina S es regulado por incremento en modelos animales de dolor crónico y que la administración de inhibidores de la catepsina S causa una reversión de la hiperalgesia mecánica en estos animales.

Se han descrito derivados de 4-aminopirimidino-2-carbonitrilo como inhibidores de las catepsinas K y/o S en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), mientras que se han descrito recientemente derivados de 4-aminopirimidino-2-carbonitrilo estructuralmente relacionados en WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB) como inhibidores de la Catepsina S. Se han descrito igualmente pirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina K y/o S en WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB).

Se ha visto ahora que, derivados de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituidos que tienen la Fórmula general I

donde

R representa 1-3 substituyentes eventuales independientemente seleccionados entre alquilo (C_1-4) (eventualmente substituido con uno o más halógenos), alquiloxi (C_1-4) (eventualmente substituido con uno o más halógenos) y halógeno;

X es NR₁, O o S;

R₁ es H o alquilo (C_1-4);

Y es alquilo (C_1-4), bencilo o alquilo (C_2-6), substituido con un grupo seleccionado entre OH, alquiloxi (C_1-4), NR₂R₃, un anillo heterociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR₄ y un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-4 átomos de N; o

R₁ e Y forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterociclico saturado de 5-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S, NR₄ y NO, estando el anillo eventualmente substituido con NR₂R₃ o con de 1 a 4 grupos alquilo (C_1-3);

R₂ y R₃ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o

R₂ y R₃ forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterociclico saturado de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S y NR₄;

R₄ es H, alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-6), cicloalquil(C_3-6) alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4)alquilo (C_1-4), bencilo, amidoalquilo (C_1-4), alquil(C_1-6)oxicarbonil-alquilo (C_1-4) o carboxi-alquilo (C_1-4);

o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son inhibidores de la catepsina K y de la catepsina S y pueden, por lo tanto, ser utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la catepsina K y la catepsina S, v.g., la aterosclerosis, enfermedades óseas tales como la osteoporosis, la inflamación y trastornos inmunes tales como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple y el dolor crónico, tal como el dolor neuropático.

El término alquilo (C_1-6) tal como se usa en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1-6 átomos de carbono, como hexilo, pentilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

El término alquilo ((C_1-4) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1-4 átomos de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

El término alquilo (C_2-6), tal como se usa en la definición de Y de la fórmula I, significa igualmente un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 2-6 átomos de carbono, como hexilo, pentilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo y etilo.

El término cicloalquilo (C_3-6)...

1. Un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido que tiene la fórmula general I

donde

R representa 1-3 substituyentes eventuales independientemente seleccionados entre alquilo (C_1-4) (eventualmente substituido con uno o más halógenos), alquiloxi (C_1-4)) (eventualmente substituido con uno o más halógenos) y halógeno;

X es NR₁, O o S;

R₁ es H o alquilo (C_1-4);

Y es alquilo (C_1-4), bencilo o alquilo (C_2-6), substituido con un grupo seleccionado entre OH, alquiloxi (C_1-4), NR₂R₃, un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR₄ y un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-4 átomos de N; o

R₁ e Y forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S, NR₄ y NO, estando el anillo eventualmente substituido con NR₂R₃ o con de 1 a 4 grupos alquilo (C_1-3)

R₂ y R₃ son independientemente H o alquilo (C_1-4) o

R₂ y R₃ forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O, S y NR₄;

R₄ es H, alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-6), cicloalquil(C_3-6) alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4)alquilo (C_1-4), bencilo, amidoalquilo (C_1-4), alquil(C_1-6)oxicarbonil-alquilo (C_1-4) o carboxi-alquilo (C_1-4);

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido según la reivindicación 1, donde R representa un substituyente trifluorometilo en la posición meta del grupo 4-fenilo.

3. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido según la reivindicación 1 ó 2, donde X es NR₁.

4. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de fórmula I, que es seleccionado entre:

- 4-(piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-[1,4]diazepan-1-il-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(3-trifluoro-metilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1-ilpirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(2-piperidin-1-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(4-carbamoilmetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-[4-(2-carboxietil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-6-(trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(4-metil)-[1,4]diazepan-1-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(carboximetilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo;

- 4-(2-dietilaminoetoxi)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidino-2-carbonitrilo.

5. El derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en terapia.

6. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.

7. Uso de un derivado de pirimidino-2-carbonitrilo 4-fenil-6-substituido de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la catepsina K y la catepsina S, v.g. osteoporosis, aterosclerosis, inflamación y trastornos inmunes, tales como la artritis reumatoide y el dolor crónico.