INHIBIDORES DUALES ANTITROMBÓTICOS ANTICOAGULANTES QUE COMPRENDEN UNA MARCA DE BIOTINA.

Un compuesto antitrombótico de fórmula I oligosacárido-espaciador-antagonista de GpIIb/IIIa (I),

donde el oligosacárido es un residuo de pentasacárido cargado negativamente de Fórmula B **Fórmula** donde R1 es OCH3 u OSO3, estando compensada la carga por contraiones cargados positivamente; el espaciador es un residuo conector esencialmente farmacológicamente inactivo; el antagonista de GpIIbIIIIa es un residuo derivado de tirofiban (MK 383); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde el espaciador del compuesto de fórmula I comprende un enlace covalente con una marca de biotina

5 La presente invención hace referencia a nuevos inhibidores duales antitrombóticas que comprenden una marca de biotina, a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingredientes activos, así como al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos.

El reciente progreso en la investigación de antagonistas de GPIIb/IIIa que tienen un efecto antitrombótico predecible, preferiblemente con una vida media más larga (para lograr niveles constantes de inhibición de la agregación plaquetaria), ha dado como resultado nuevos inhibidores duales antitrombóticos que tienen un perfil farmacológico mixto. Estos nuevos compuestos inhiben dos dianas clave tanto en la cascada de coagulación (factor Xa) como en la ruta de agregación plaquetaria (GpIIb/IIIa) (descrita en el documento EP 1574516). Como medida preventiva, en el campo de la terapia anticoagulante y anti-trombótica, existe la necesidad de un antídoto que sea capaz de neutralizar eficazmente o minimizar la actividad del fármaco anticoagulante o antiaterotrombótico utilizado. Esto es porque es bien sabido que se puede desencadenar una hemorragia en un paciente en tratamiento por cualquier causa accidental. Adicionalmente, puede ser necesario intervenir quirúrgicamente en un paciente en tratamiento con anti-aterotrombótico o anticoagulante. Además, durante algunos procedimientos quirúrgicos, se pueden utilizar anticoagulantes a una dosis elevada con el fin de prevenir la coagulación de la sangre y es necesario neutralizarlos al finalizar la operación. Adicionalmente, todavía no se encuentran disponibles antídotos clínicamente eficaces en la terapia anti-plaquetaria en la que se utilizan inhibidores de GpIIb/IIIa. Por lo tanto resulta ventajoso tener agentes anti-aterotrombóticos y/o anticoagulantes disponibles que puedan ser neutralizados con el fin de detener la actividad anti-aterotrombótica y/o anticoagulante en cualquier momento.

En el documento US 2004/0024197 (WO02/24754) se describe que, en caso de emergencia, se puede reducir parcialmente la actividad anticoagulante de ciertos polisacáridos utilizando avidina, si esos polisacáridos contienen al menos un enlace covalente con biotina o un derivado de biotina.

O. Roger et al. en Carbohydrate Polymers 50 (2002) 273-278 comentan la derivatización de carbohidratos por medio de la aminación reductora, incluyendo agentes de biotinilación. La descripción hace referencia a la modificación no selectiva de polisacáridos naturales polidispersos. La presente invención hace referencia a inhibidores duales neutralizables novedosos derivados de los inhibidores duales descritos en el documento EP 1574516. Se ha descubierto que una cierta "marca" de biotina, que es el grupo

**(Ver fórmula)**

también referido en este documento como "BT" (derivado de ácido hexahidro-2-oxo-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4pentanoico, preferiblemente el isómero D(+)) o uno de sus análogos, puede ser anclado a o introducido en la 40 estructura de los compuestos descritos en el documento EP 1574516, dando como resultado inhibidores duales neutralizables.

De este modo, la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula (I)

45 oligosacárido-espaciador-antagonista de GpIIb/IIIa (I), donde el espaciador del compuesto de fórmula I comprende un enlace covalente con una marca de biotina.

**(Ver fórmula)**

Los compuestos de la invención son agentes antitrombóticos eficaces tanto por la inhibición mediada por ATIII-del factor de coagulación Xa como por la inhibición de la agregación plaquetaria suscitando antagonismo en la unión del fibrinógeno a su receptor. Son útiles para tratar y (posiblemente) para prevenir enfermedades trombóticas. Esto incluye numerosos estados trombóticos y protrombóticos en los que se activa la cascada de coagulación, que incluyen – pero no están limitados a – trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis, oclusión arterial a partir de trombosis o embolia, re-oclusión arterial durante o después de angioplastia, restenosis siguiente a lesión arterial o procedimientos cardiológicos invasivos, trombosis o embolia venosa postoperatoria, apoplejía e infarto de miocardio.

La marca de biotina en los compuestos de la presente invención es rápidamente reconocida por y unida a un antídoto específico, que es la avidina (The Merck Index, Decimosegunda edición, 1996, M.N. 920, páginas 151-152)

o estreptavidina, dos proteínas tetraméricas con sus respectivas masas iguales a aproximadamente 66.000 y 60.000 Da que tienen una afinidad muy elevada por la biotina. De este modo, en una situación de emergencia, la acción del inhibidor dual de esta invención puede ser fácilmente neutralizada utilizando avidina o estreptavadina, por ejemplo mediante inyección de una disolución farmacéutica que las contiene. Los análogos de avidina y estreptavidina que tienen elevada afinidad por la biotina se pueden utilizar de un modo similar. El complejo antídoto-inhibidor inactivo resultante es aclarado de la circulación sanguínea.

Se ha descubierto en estudios comparativos con los correspondientes compuestos no biotinilados que la introducción de una marca de biotina en los inhibidores duales no interfiere en su actividad inhibidora de la agregación plaquetaria ni en su potencia anti-Xa mediada por anti-trombina III (AT-III). Además, la administración de avidina o estreptavidina conduce a una neutralización rápida y hasta cuantitativa de la actividad antitrombótica de los compuestos de fórmula I.

Las marcas de biotina, que se pueden utilizar de acuerdo con esta invención, se pueden seleccionar entre, los análogos de biotina mostrados en el catálogo Pierce, 1999-2000, páginas 62 a 81, por ejemplo 6biotinamidohexanoato, 6-(6-biotinamidohexanamido)hexanoato, y 2-biotinamidoetanotiol, etc. En tales análogos la marca de biotina BT, como se ha definido previamente, es una parte característica de la estructura. Otros análogos son por ejemplo las marcas de biotina que están alquiladas en el enlace de biotinamida (donde el alquilo es alquilo C1-C4, preferiblemente metilo), que son estables frente a la escisión con biotinidasa, u otras marcas de biotina que comprenden por ejemplo un hidroximetileno, carboxilato, o acetato alfa hacia el enlace de la biotinamida.

Las marcas de biotina preferidas tienen la fórmula -(NH-CO)n-(CH2)p-X-BT, donde n es 0 o 1, p es 4 o 5, X = NH, N-alquilo C1-C4, -NH-CH(CH2OH)-CH2-C(O)-NH-, -NH-CH(CH3)-CH2-C(O)-NH-, -NH-CH(COOH)-CH2-C(O)-NH-, -NHCH(CH2COOH)-CH2-C(O)-NH-, y BT se define como antes.

El espaciador es un enlace o un residuo de conexión flexible, esencialmente farmacológicamente inactivo. El término "esencialmente farmacológicamente inactiva" según se utiliza en la presente memoria significa que el espaciador no contiene átomos o grupos que muestran actividad farmacológica per se a las dosis a la cuales los compuestos de la invención son terapéuticamente eficaces. De este modo, a las dosis a las cuales los compuestos de la presente invención se utilizan como antitrombóticos, la naturaleza del espaciador no conduce a efectos secundarios farmacológicos demostrables. En Ias realizaciones preferidas el espaciador es un residuo de conexión esencialmente farmacológicamente inactivo, que tiene preferiblemente de 1 a 50 átomos contados a lo largo de la "cadena principal" del espaciador, sin incluir el oxígeno del residuo oligosacárido. El espaciador puede comprender (algunos) elementos rígidos, tales como estructuras anulares y enlaces insaturados. El espaciador de los compuestos de la invención es preferiblemente flexible. Los espaciadores adecuados pueden ser fácilmente diseñados por un experto en la técnica. Una longitud del espaciador más preferida es de 10 a 35 átomos, en particular de 10 a 8. Por razones de síntesis, los espaciadores más largos se consideran menos adecuados, no obstante, los espaciadores más largos todavía se pueden aplicar con éxito en compuestos de la presente invención. Los espaciadores muy adecuados comprenden al menos un elemento -(CH2CH2O)-. Los espaciadores más preferidos comprenden, más preferiblemente seis elementos -(CH2CH2O)-. El sitio de anclaje del espaciador con respecto al residuo antagonista de GpIIb/IIIa se puede seleccionar esencialmente de manera arbitraria, siempre que no se anule la actividad antagonista de GpIIb/IIIa. De este modo, el radical carboxilato típicamente presente (opcionalmente esterificado) y el radical alcalino deben permanecer no afectados.

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1. Un compuesto antitrombótico de fórmula I

oligosacárido-espaciador-antagonista de GpIIb/IIIa (I), donde el oligosacárido es un residuo de pentasacárido cargado negativamente de Fórmula B

**(Ver fórmula)**

10 donde R1 es OCH3 u OSO3, estando compensada la carga por contraiones cargados positivamente; el espaciador es un residuo conector esencialmente farmacológicamente inactivo; el antagonista de GpIIbIIIIa es un residuo derivado de tirofiban (MK 383);

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 15 donde el espaciador del compuesto de fórmula I comprende un enlace covalente con una marca de biotina.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde el espaciador tiene una longitud de 1 a 50 átomos.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el espaciador comprende al menos un 20 elemento -(CH2CH2O)-.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el espaciador del compuesto de fórmula I comprende un enlace covalente con un análogo de biotina de fórmula -(CH2)4-X-BT, donde X =NH, N(1-4C)alquil, NH-CH(CH2OH)-CH2-C(O)-NH, NH-CH(CH3)-CH2-C(O)-NH, NH-CH(COOH)-CH2-C(O)-NH o NH-CH(CH2COOH)

25 CH2-C(O)-NH, y donde BT es la marca

**(Ver fórmula)**

5. El compuesto de la reivindicación 4, que es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

6. El compuesto de la reivindicación 5, que está en forma de su sal de sodio.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y agentes auxiliares farmacéuticamente adecuados

10 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia.

10. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la trombosis u otras enfermedades relacionadas con la trombina.