PROCESO PARA LA PREPARACION DE UN DERIVADO DE 14-HIDROXINORMORFINONA.

Un proceso para la preparación de un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV

Proceso para la preparación de un derivado de 14-hidroxinormorfinona.

La invención se refiere a un proceso para la producción de derivados de 14-hidroxinormorfinona, a una nueva ruta sintética para producir noroximorfona, así como a nuevos intermedios en dicha ruta.

La noroximorfona es un intermedio clave para la producción de importantes opioides medicinales, tales como naltrexona y naloxona. El material de partida común para la producción de estos opioides es la tebaína a partir de la cual se sintetizan fácilmente. Sin embargo, la tebaína tiene una baja abundancia natural en cabezas de amapolas y opio. Como el suministro de tebaína es limitado y la demanda es creciente, se han abordado muchas estrategias alternativas para la preparación de derivados de 14-hidroximorfina. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0.158.476, US 5.922.876 y las referencias citadas en esos documentos.

Además, en un intento para eliminar el requisito de (la preparación de) tebaína, Coop et al. (Tetrahedron 55 (1999), 11429-11436; documento WO 00/66588) describieron recientemente un método oxidativo para la producción de 14-hidroxicodeinona con un rendimiento del 51% a partir de codeinona, usando Co(OAc)₃ como oxidante metálico en ácido acético a temperatura ambiente. Otras condiciones oxidativas con oxidantes metálicos, tales como Co(OAc)₃ en otras condiciones, FeCl₃, Co(OAc)₂ junto con varios cooxidantes, RuO₄, Mn(OAc)₃, Cu(OAc)₂ y otros, no demostraron ser muy útiles de acuerdo con Coop.

Sorprendentemente, y a pesar de los descubrimientos de Coop, ahora se ha descubierto que en la producción de derivados de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV a partir de compuestos de fórmula III pueden usarse sales de cobalto (II) como oxidantes eficaces cuando la reacción se realiza en presencia de una base suave y se usa oxígeno o aire como cooxidante. Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula

con un oxidante de cobalto (II), seleccionándose una sal de cobalto (II) entre una serie, tal como CoF₂, CoCl₂, CoBr₂, sulfato de Co (II), nitrato de Co (II), acetato de Co (II), propionato de Co (II) y similares, y mezclas de los mismos, en presencia de una base suave y aire u oxígeno como cooxidante;

donde R₁ es alquilo (C1-7) opcionalmente sustituido con uno o más cloros (tal como 1,1,1-tricloroetilo), butenilo, vinilo, bencilo, fenilo o naftilo;

y R₂ es bencilo o bencilo sustituido con uno o más grupos alcoxi (C1-6) o bencilo sustituido con uno o más halógeno.

El proceso de oxidación de la presente invención es un proceso eficaz con buenos rendimientos, que se mejoran significativamente cuando se comparan con el procedimiento descrito por Coop et al.

El oxidante de cobalto (II) de acuerdo con la presente invención puede seleccionarse entre una serie de sales de cobalto (II), tales como CoF₂, CoCl₂, CoBr₂, sulfato de Co (II), nitrato de Co (II), acetato de Co (II), propionato de Co (II) y similares, y mezclas de las mismas.

El oxidante preferido en el proceso de esta invención es Co(OAc)₂ y el cooxidante preferido es aire. La mezcla de reacción de este proceso de oxidación es un sistema heterogéneo; el oxidante se disuelve sólo en cantidades minoritarias en el disolvente orgánico que se usa. La cantidad de sales de cobalto (II) usada no es muy crítica, siempre que el sistema sea heterogéneo, y un experto en la materia sabrá elegir cantidades suficientes de las mismas. El cooxidante se introduce en la mezcla de reacción burbujeándolo a través de la solución, mientras se agita.

Un experto en la materia sabrá a qué tipo de base se refiere el término bases medias, sin embargo, son bases preferidas acetato sódico, acetato potásico, fosfato sódico y fosfato potásico. Se prefiere más acetato sódico.

Preferiblemente, R₁ es alquilo (C1-7) y se prefiere más etilo. Para R₂ se prefiere más bencilo.

El proceso de oxidación de acuerdo con la presente invención se realiza en un disolvente orgánico adecuado para la disolución de este tipo de compuestos, preferiblemente alcoholes (C1-4) o mezclas de los mismos. Se prefiere etanol.

La temperatura de reacción normalmente es superior a la temperatura ambiente, y puede elegirse dependiendo del punto de ebullición del disolvente usado. Sin embargo, la temperatura no puede ser mayor de aproximadamente 100ºC con el fin de que el oxígeno se mantenga lo suficiente en solución.

En los términos alquilo (C1-7), alcoxi (C1-6) y alcoholes (C1-4), el grupo alquilo es un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7, de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente, tal como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, heptilo y similares.

El compuesto de fórmula III puede prepararse adecuadamente por métodos bien conocidos en la técnica. Preferiblemente, el proceso para la preparación de un compuesto de fórmula III comprende poner en contacto de forma reactiva un derivado de morfina de fórmula II

con un agente oxidante eficaz para oxidar grupos hidroxi alílicos para formar grupos ceto, donde se prepara un compuesto de morfinona de la fórmula III. Preferiblemente, el agente oxidante es dicromato sódico. Preferiblemente, R₁ es etilo. Para R₂ se prefiere más bencilo.

El nuevo proceso de esta invención puede usarse convenientemente en la producción de noroximorfona. Por lo tanto, otro aspecto de esta invención es un proceso para la producción de noroximorfona, que comprende una etapa de reacción en la que un compuesto de morfinona de fórmula III se oxida en el derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV. En particular, se prefiere el proceso que comprende adicionalmente la oxidación de un derivado de morfina de fórmula II en el compuesto de fórmula III como se ha descrito anteriormente.

Se prefiere especialmente un proceso para la producción de noroximorfona que comprende las etapas:

(a) convertir la morfina que tiene la fórmula I

por reacción con un éster de haloformiato de la fórmula X-C(=O)OR₁, en la que R₁ es como se ha definido anteriormente y X es un halógeno (F, Cl, Br o I, preferiblemente Cl),

seguido de una reacción con R₂-X, donde X (preferiblemente Cl) y R₂ son como se han definido anteriormente, para formar un derivado de morfina de fórmula II;

(b) oxidar lar morfina de fórmula II para formar un derivado de morfinona de fórmula III de acuerdo con el proceso descrito previamente;

(c) oxidar el derivado de morfinona de fórmula III para formar un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV de acuerdo con el proceso descrito previamente;

(d) desproteger la posición 3 y reducir (al mismo tiempo) el doble enlace de la posición 7,8 del derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV para formar un derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V, usando métodos bien conocidos en la técnica para este tipo de reacción, por ejemplo usando hidrógeno y paladio-carbono como catalizador,

(e) e hidrolizar el derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V para dar la noroximorfona de fórmula VI, usando métodos bien conocidos en la técnica para este tipo de hidrólisis, por ejemplo usando ácido sulfúrico,

En el proceso para la producción de noroximorfona,...

1. Un proceso para la preparación de un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV

que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III,

con un oxidante de cobalto (II), que es una sal de cobalto (II) seleccionada de una serie, tal como CoF₂, CoCl₂, CoBr₂, sulfato de Co (II), nitrato de Co (II), acetato de Co (II), propionato de Co (II) y similares, y mezclas de los mismos,

en presencia de una base suave y aire u oxígeno como cooxidante; donde R₁ es alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido con uno o más cloros, butenilo, vinilo, bencilo, fenilo o naftilo;

y R₂ es bencilo o bencilo sustituido con uno o más grupos alcoxi (C1-C6) o bencilo sustituido con uno o más halógeno.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el oxidante es Co(OAc)₂.

3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el cooxidante es oxígeno.

4. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el cooxidante es aire.

5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la base suave es acetato sódico, acetato potásico, fosfato sódico o fosfato potásico.

6. El proceso de la reivindicación 5, en el que la base suave es acetato sódico.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R₁ es alquilo (C1-7).

8. El proceso de la reivindicación 7, en el que R₁ es etilo.

9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R₂ es bencilo.

10. Un derivado de morfinona de la fórmula III como se ha indicado en la reivindicación 1.

11. El derivado de morfinona de la reivindicación 10, en el que R₁ es etilo.

12. El derivado de morfinona de la reivindicación 10 ó 11, en el que R₂ es bencilo.

13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula III,

que comprende poner en contacto de forma reactiva un derivado de morfina de fórmula II con un agente oxidante eficaz para oxidar grupos hidroxi alílicos para formar grupos ceto, donde se prepara un compuesto de fórmula III como se ha indicado en la reivindicación 1, siendo R₁ y R₂ como se han definido en la reivindicación 1.

14. El proceso de la reivindicación 13, en el que el agente oxidante es dicromato sódico.

15. El proceso de la reivindicación 13 ó 14, en el que R₁ es etilo.

16. El proceso de la reivindicación 13, 14 ó 15, en el que R₂ es bencilo.

17. Un derivado de morfina de fórmula II como se ha indicado en la reivindicación 13.

18. El derivado de morfolina de la reivindicación 17, en el que R₁ es etilo.

19. El derivado de morfolina de la reivindicación 17 ó 18, en el que R₂ es bencilo.

20. Un proceso para la producción de noroximorfona, que comprende una etapa de reacción en la que un derivado de morfinona de fórmula III se oxida en un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV como se ha indicado en la reivindicación 1.

21. El proceso de la reivindicación 20, que comprende adicionalmente la oxidación de un compuesto de fórmula II como se ha definido en la reivindicación 13 para formar un derivado de morfinona de fórmula III como se ha definido en la reivindicación 1.

22. El proceso de la reivindicación 20, en el que la morfina se convierte en noroximorfona, que comprende

(a) convertir la morfina que tiene la fórmula I

por reacción con un éster de haloformiato de la fórmula X-C(=O)OR₁, en la que R₁ es como se ha definido anteriormente y X es un halógeno,

seguido de una reacción con R₂-X, en el que X y R₂ son como se han definido anteriormente, para formar un derivado de morfina de fórmula II como se ha definido en la reivindicación 13;

(b) oxidar lar morfina de fórmula II para formar un derivado de morfinona de fórmula III de acuerdo con el proceso indicado en la reivindicación 13;

(c) oxidar el derivado de morfinona de fórmula III para formar un derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV de acuerdo con el proceso indicado en la reivindicación 1;

(d) desproteger la posición 3 y reducir el doble enlace de la posición 7,8 del derivado de 14-hidroxinormorfinona de fórmula IV para formar un derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V,

(e) e hidrolizar el derivado de 3,14-hidroxinormorfinona de fórmula V para dar la noroximorfona de fórmula VI,