DERIVADOS DE ISOQUINOLINA 6-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ROCK-1.

Un derivado de isoquinolina 6-substituido que tiene la Fórmula general I

Derivados de isoquinolina 6-sustituidos como inhibidores de ROCK-I.

Esta invención se refiere a derivados de isoquinolina 6-sustituidos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, así como al uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con ROCK-I, tales como glaucoma, hipertensión y aterosclerosis.

La inmensa mayoría de las rutas de transducción de señal están controladas por la fosforización reversible de proteínas. Actualmente existen aproximadamente 500 proteína cinasas conocidas, que son responsables de la fosforilación de proteínas y por lo tanto del control de eventos de señalización celulares. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteína cinasas y se han realizado esfuerzos sustanciales en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteína cinasas que sean eficaces como agentes terapeúticos. La familia de proteína cinasas se clasifica en tirosina cinasas y serina/treonina cinasas, basándose en el resto aminoacídico que fosforilan. Recientemente, también se han descubierto histidina cinasas (que fosforilan el nitrógeno de imidazol sobre un resto de histidina).

La subfamilia AGC de cinasas pertenece a la familia de cinasas de serina y treonina y participa en una diversidad de procesos de señalización. Esta subfamilia incluye proteína cinasa formadora de superenrollamientos asociada a Rho (ROCK). Se ha informado sobre dos isoformas de ROCK: ROCK-I/ROCKß/p160ROCK y ROCK-II/ROKa/Rho-cinasa. Estas dos proteínas comparten una similaridad del 65% al nivel aminoacídico y del 92% en sus dominios de cinasa.

ROCK-I y ROCK-II estaban entre los primeros efectores de las GTPasas pequeñas de la familia de Rho que se descubrió. La ruta de señalización de Rho-ROCK controla la adhesión de la conformación de células, la contractividad, la movilidad celular y la invasión. Los inhibidores de primera generación Y-27632 y Faucidil se han usado mucho para aclarar los papeles biológicos de ROCK-I y ROCK-II en diversas enfermedades y/o trastornos. Como resultado, se ha sugerido que los inhibidores de ROCK tienen valor terapeútico en el asma bronquial, vasoespasmos cerebrales, vasoespasmo coronario, disfunción eréctil, glaucoma, parto prematuro, proliferación vascular de músculo liso, hipertrofia de miocardio, malignoma, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endoterial, enfermedad de Crohn y colitis, crecimiento de neuritas, enfermedad de Raynaud, angina, enfermedad de Alzheimer, hiperplasia prostática benigna, dolor neuropático, hipertensión y aterosclerosis (Mueller B. K et al, Nature Reviews Drug Discovery 4, 387-398 (2005); Hirooka Y. y Shimokawa H. Am. J. Cardiovasc. Drugs 5(1), 31-39 (2005); Hu E. y Lee D. Current Opinion Ther. Targets 9(4), 715-736 (2005)).

Se han descubierto derivados de isoquinolina 5-sustituidos como inhibidores de la ruta de Rho/Rho cinasa en la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/00955 (documento EP 1541559; Asahi Kasei Pharma Corporation). Se describieron derivados de 5-isoquinolilamina N-sustituidos como inhibidores de Rho cinasa en la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/024717 (documento EP 1550660; Kirin Brewerey Kabashiki Kaisha). Se ha desvelado que los compuestos de quinazolona inhiben o modulan la actividad de la proteína cinasa A (PKA) y la proteína cinasa B (PKB) en la Solicitud de Patente Internacional WO 2006/051290. Sigue existiendo la necesidad de compuestos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por Rho cinasa tales como glaucoma hipertensión y aterosclerosis.

Con ese propósito, la presente invención proporciona derivados de isoquinolina 6-sustituidos que tienen la Fórmula general I

En la que

X es O, S o NH;

Y es OH o NH₂;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0 ó 1;

o es 0 ó 1;

R₁ es H, cuando Y es NH₂; o R₁ es H alquilo (C_1-4) o halógeno cuando Y es OH;

R₂ y R₃ son independientemente H, alquilo (C_1-4) ó halógeno;

R₄ es H o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C_3-7) arilo (C_6-10), o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, estando el arilo (C_6-10) y el anillo heterocíclico opcionalmente sustituidos con alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4) o halógeno;

R₅ es H o alquilo (C_1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

con la condición de que se excluyan los compuestos de Fórmula I en la que que X es O, Y es OH, n es 0 y m+o = 2.

La condición se refiere a la divulgación reciente en la Solicitud de Patente Internacional WO 2007/012422 (Sanofi-Aventis Deutschland GMBH) de derivados de ciclohexilamina isoquinolona como inhibidores de Rho-cinasa.

El término alquilo (C_1-4), como se usa en la definición de la Fórmula I, se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-4 átomos de carbono, tal como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Análogamente, el termino alquilo (C_1-6), como se usa en la definición de la Fórmula I, se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar, que tiene 1-6 átomos de carbono, tal como hexilo, pentilo, isopentilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

El término cicloalquilo (C_3-7) se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, tal como cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciblobutilo y ciclopentilo.

En el término alquiloxi (C_1-4), el alquilo (C_1-4) tiene el significado que se ha definido anteriormente.

El término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I.

El término arilo (C_6-10) se refiere a un sistema de anular aromático que tiene 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo.

En la definición de la Fórmula I, el anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N se ejemplifica por tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Existe una preferencia para los derivados de isoquinolina 6-sustituidos de Fórmula I en la que Y es OH. Se entiende que estos compuestos también pueden aparecer en la forma de amida tautomérica O y por lo tanto también pueden describirse como 2H-isoquinolin-1-ona:

Otros compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos en los que X es O. En los compuestos mas preferidos de la invención para la Fórmula I, R₁ y R₃ son independientemente H, metilo o halógeno, y R₂ es H.

Son derivados de isoquinolina 6-sustituidos específicamente preferidos de la invención:

- (1S,3R)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- 6-(4-aminometilciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1R,3R)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1R,3S)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1S,3S)-6-(3-aminociclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1R, 3R)-6-(3-aminociclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- cis-6-(4-aminociclohexilsulfanil)isoquinolin-1-ilamina;

- (1S,3S)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir de un compuesto de Fórmula II en la que R₁-R₃, R₅, X, Y, m, n y o tienen el significado definido previamente, teniendo opcionalmente cualquier grupo reactivo de Y un grupo protector, Pg es un grupo protector de N, por la retirada de dicho grupo protector de N (Pg) y posterior N-alquilación con un haluro apropiado de fórmula R₄-Hal, o por aminación reductora con un aldehido apropiado obtenido a partir del grupo R₄, después...

1. Un derivado de isoquinolina 6-substituido que tiene la Fórmula general I

en la que

X es O, S o NH;

Y es OH o NH₂;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0 ó 1;

o es 0 ó 1;

R₁ es H, cuando Y es NH₂; o R₁ es H alquilo (C_1-4) o halógeno cuando Y es OH;

R₂ y R₃ son independientemente H, alquilo (C_1-4) o halógeno;

R₄ es H o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C_3-7), arilo (C_6-10), o un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, estando el arilo (C_6-10) y el anillo hetereocíclico opcionalmente sustituidos con alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4) o halógeno;

R₅ es H o alquilo (C_1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

con la condición de que se excluyan los compuestos de Fórmula I en la que X es O, Y es OH, n es 0 y m+o = 2.

2. El derivado de isoquinolina 6-sustituido de la reivindicación 1, en el que Y es OH.

3. El derivado de isoquinolina 6-sustituido de la reivindicación 1 ó 2, en el que X es O.

4. El derivado de isoquinolina 6-sustituido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R₁ y R₃ son independientemente H, metilo o halógeno, y R₂ es H.

5. El derivado de isoquinolina 6-sustituido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que n es 0.

6. El derivado de isoquinolina 6-sustituido de la reivindicación 1 que se selecciona entre:

- (1S,3R)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- 6-(4-aminometilciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1R,3R)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1R,3S)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1S,3S)-6-(3-aminociclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- (1R,3R)-6-(3-aminociclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

- cis-6-(4-aminociclohexilsulfanil)isoquinolin-1-ilamina;

- (1S,3S)-6-(3-aminometilciclopentiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El derivado de isoquinolina 6-sustituido una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en terapia.

8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de isoquinolina 6-sustituido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables.

9. Uso de un derivado de isoquinolina 6-sustituido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con ROCK-I tales como glaucoma, hipertensión y aterosclerosis.