DERIVADOS DE 6-FENIL-1H-IMIDAZO (4,5-C) PIRIDINA-4-CARBONITRILO COMO CATEPSINA K E INHIBIDORES S.

Un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo que tiene la Fórmula general I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/050356.

Solicitante: N. V. ORGANON.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: P.O. BOX 20,5349 AB OSS.

Inventor/es: BENNETT, DAVID JONATHAN, JONES, PHILIP, STEPHEN, RANKOVIC,ZORAN, CAI,JIAQIANG, CUMMING,IAIN, GILLESPIE,JONATHAN.

Fecha de Publicación: 30 de Junio de 2010.

Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

Clasificación PCT:

A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.
C07F7/10 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › que contienen nitrógeno.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo como catepsina K e inhibidores S.

La presente invención se refiere a derivados 6-fenil-1H-imiazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo, a composiciones farmacéuticas que lo comprenden, así como al uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina S y/o catepsina K tales como osteoporosis, ateroesclerosis, inflamación y enfermedades inmunes, tales como artritis reumatoide, y dolor crónico, tal como dolor neuropático.

Las proteasas cisteína representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un resto cisteína en el sitio catalítico de la enzima, y estas proteasas están asociadas con la degradación y el procesamiento normal de las proteínas. Muchos trastornos o enfermedades patológicos son el resultado de la actividad anormal de las proteasas cisteína tal como una sobreexpresión o activación potenciada. Las catepsinas cisteína, por ejemplo, catepsina B, K, L, S, V, F son una clase de enzimas lisosomales que están implicadas en diversos trastornos que incluyen inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedades coronarias, ateroesclerosis, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas.

La catepsina S se expresa principalmente en células presentadoras de antígenos y desempeña un papel principal en la presentación antigénica por degradación de la cadena no variable que está asociada con el complejo principal de histocompatibilidad de clase II. Ratones carentes de catepsina S mostraron resistencia marcada para desarrollar artritis inducida por colágeno y miastenia grave autoinmune (Nakagawa et al., Immunity, 10, 207, 1999; Yang et al., 174, 1729, 2005). Se ha demostrado que la catepsina S degrada todos los componentes principales de la matriz extracelular y se ha implicado en la respuesta patogénica que conduce a la ateroesclerosis, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest., 106, 1081, 2000). La catepsina S también se ha indicado para el dolor (documento WO 2003020278).

La catepsina K presenta fuerte actividad colagenolítica, elastasa y gelatinasa (Bromme et al., J. Biol., Chem, 271, 2126-2132, 1996) y se expresa predominantemente en los osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Esta escinde proteínas clave de la matriz ósea, incluyendo colágeno de tipo I y II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), gelatina, osteopontina y osteonectina, y como tal está implicada en el metabolismo de la matriz extracelular necesaria para el desarrollo y remodelación normal del hueso (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). La inhibición de la catepsina K debe dar como resultado la disminución de la reabsorción ósea mediada por osteoclastos. Los inhibidores de catepsina K pueden por lo tanto representar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento en seres humanos de patologías tales como osteoporosis. Sukhova et al (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998) han demostrado que células (macrófagos) que migran hacia el interior y se acumulan en el interior de placas ateroscleróticas que se desarrollan en seres humanos también sintetizan las potentes elastasas Catepsina K y S. La degradación de la matriz, particularmente la capa fibrosa de dichas placas, es un proceso crucial en la desestabilización de la lesión aterosclerótica. Por tanto, el metabolismo del colágeno y de la elastina, componentes de la matriz extracelular, que confieren integridad estructural después de la lesión de la capa fibrosa, puede influenciar críticamente sobre las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales como trombosis de la arteria coronaria como resultado de la rotura de una placa aterosclerótica. La inhibición de las catepsinas K y/o S en sitios de placas propensas a rotura pueden por tanto representar un modo eficaz de prevención de dichos eventos. En la solicitud de patente internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), se han descrito derivados de 4-Amino-pirimidina-2-carbonitrilo como inhibidores de catepsinas K y/o S, aunque en el documento WO 04/000819 (ASTRAZENEKA AB) recientemente se han descrito derivados estructuralmente relacionados de 4-amino-pirimidina-2 carbonitrilo como inhibidores de Catepsina S. Del mismo modo se han descrito pirrolo-pirimidinas como inhibidores de catepsina K y/o S en el documento WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y en el documento WO 04/000843 (ASTRAZENEKA AB). Recientemente, en la solicitud de patente internacional WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) se han descrito sistemas aromáticos que contienen nitrógeno bicíclico sustituido con carbonitrilo como inhibidores de proteasa cisteína útiles en el tratamiento de la osteoporosis.

Sigue existiendo una necesidad de más inhibidores de catepsina, específicamente para compuestos que tienen una actividad inhibidora preferencial para catepsina S en comparación con catepsina K.

Por tanto el objeto de la presente invención proporciona derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo que tienen la Fórmula I general

en la que

R es un sustituyente orto o meta opcional seleccionado entre halógeno y alquiloxi (C_1-4);

R₁ es alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4), halógeno o CF₃;

R₂ es H, alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4) o halógeno;

R₃ es H o (CH₂)_n-NR₅R₆;

R₄ es H o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con COOR₇ o NR₈R₉;

R₅ y R₆ son independientemente H, cicloalquilo (C_3-8), quinuclidin-3-ilo, alquenilo (C_2-6) o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituidos con halógeno, CF₃, cicloalquilo (C_3-8), arilo (C_6-10), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, OH, alquiloxi (C_1-6), ariloxi (C_6-10), COOR₁₀, CONR₁₁R₁₂, NR₁₃R₁₄ o NR₁₃SO₂alquilo (C_1-4); o

R₅ y R₆ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8, que comprende opcionalmente de forma adicional 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S, SO₂ y NR₁₅, estando el anillo opcionalmente sustituido con oxo, alquilo (C_1-4), cicloalquilo (C_3-8), NR₁₆,R₁₇ o CONR₁₈,R₁₉;

R₇ es H o alquilo (C_1-4);

R₈ y R₉ son independientemente H, alquilo (C_1-4) (opcionalmente sustituido con dialquilamino (C_1-4)) o cicloalquilo (C_3-8); o

R₈ y R₉ forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R₁₀ es H o alquilo (C_1-4);

R₁₁ y R₁₂ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o

R₁₁ y R₁₂ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R₁₃ y R₁₄ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o

R₁₃ y R₁₄ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R₁₅ es H, alquilo (C_1-4) (opcionalmente sustituido con OH, alquiloxi (C_1-4), dialquilamino (C_1-4), o CONR₂₁,R₂₂) fenilo, piridilo, COR₂₀ o CONR₂₁,R₂₂;

R₁₆ y R₁₇ son independientemente H o alquilo (C1-4); o

R₁₆ y R₁₇ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R₁₈...

Reivindicaciones:

1. Un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo que tiene la Fórmula general I

en la que

R es un sustituyente orto o meta opcional seleccionado entre halógeno y alquiloxi (C_1-4);
R₁ es alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4), halógeno o CF₃;
R₂ es H, alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4) o halógeno;
R₃ es H o (CH₂)_n-NR₅R₆;
R₄ es H o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con COOR₇ o NR₈R₉;
R₅ y R₆ son independientemente H, cicloalquilo (C_3-8), quinuclidin-3-ilo, alquenilo (C_2-6) o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, CF₃, cicloalquilo (C_3-8), arilo (C_6-10), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, OH, alquiloxi (C_1-6), ariloxi (C_6-10), COOR₁₀, CONR₁₁R₁₂, NR₁₃R₁₄ o NR₁₃SO₂alquilo (C_1-4); o
R₅ y R₆ son independientemente H, cicloalquilo (C_3-8), quinuclidin-3-ilo, alquenilo (C_2-6) o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituidos con halógeno, CF₃, cicloalquilo (C_3-8), arilo (C_6-10), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, OH, alquiloxi (C_1-6), ariloxi (C_6-10), COOR₁₀, CONR₁₁R₁₂, NR₁₃R₁₄ o NR₁₃SO₂alquilo (C_1-4); o
R₅ y R₆ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8, que comprende opcionalmente de forma adicional 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S, SO₂ y NR₁₅, estando el anillo opcionalmente sustituido con oxo, alquilo (C_1-4), cicloalquilo (C_3-8), NR₁₆,R₁₇ o CONR₁₈,R₁₉;
R₇ es H o alquilo (C_1-4);
R₈ y R₉ son independientemente H, alquilo (C_1-4) (opcionalmente sustituido con dialquilamino (C_1-4)) o cicloalquilo (C_3-8); o
R₈ y R₉ forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₀ es H o alquilo (C_1-4);
R₁₁ y R₁₂ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₁₁ y R₁₂ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₃ y R₁₄ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₁₃ y R₁₄ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₅ es H, alquilo (C_1-4) (opcionalmente sustituido con OH, alquiloxi (C_1-4), dialquilamino (C_1-4), o CONR₂₁,R₂₂) fenilo, piridilo, COR₂₀ o CONR₂₁,R₂₂;
R₁₆ y R₁₇ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₁₆ y R₁₇ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₈ y R₁₉ son independientemente H o alquilo (C_1-4);
R₂₀ es H, alquilo (C_1-4), cicloalquilo (C_3-8), alquiloxi (C_1-4) o furilo;
R₂₁ y R₂₂ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₂₁ y R₂₂ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
n es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Los derivados 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de acuerdo con la Fórmula I de la reivindicación 1, en la que R está ausente;

R₁ es alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4) o CF₃;
R₂ es H, alquilo (C_1-4) o alquiloxi (C_1-4);
R₃ es H o (CH₂)_n-NR₅R₆;
R₄ es H o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con COOR₇ o NR₈R₉;
R₅ y R₆ son independientemente H, cicloalquilo (C_3-8), alquenilo (C_2-6) o alquilo (C_1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, CF₃, cicloalquilo (C_3-8), arilo (C_6-10), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, OH, alquiloxi (C1-6), ariloxi (C_6-10), COOR₁₀, CONR₁₁,R₁₂ o NR₁₃R₁₄; o
R₅ y R₆ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S, SO₂ y NR₁₅, estando el anillo opcionalmente sustituido con oxo, alquilo (C_1-4)alquilo, NR₁₆,R₁₇ o CONR₁₈,R₁₉;
R₇ es H o alquilo (C_1-4);
R₈ y R₉ son independientemente H, alquilo (C_1-4) o cicloalquilo (C_3-8); o
R₈ y R₉ forman junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₀ es H o alquilo (C_1-4);
R₁₁ y R₁₂ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₁₁ y R₁₂ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₃ y R₁₄ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₁₃ y R₁₄ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₅ es H, fenilo, piridilo, COR₂₀ o CONR₂₁,R₂₂;
R₁₆ y R₁₇ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₁₆ y R₁₇ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
R₁₈ y R₁₉ son independientemente H o alquilo (C_1-4);
R₂₀ es H, alquilo (C_1-4) o furilo;
R₂₁ y R₂₂ son independientemente H o alquilo (C_1-4); o
R₂₁ y R₂₂ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado 4-8 miembros, que comprende opcionalmente de forma adicional un heteroátomo seleccionado entre O y S;
n es 0 ó 1;
con la condición de que uno de R₃ y R₄ es H;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la reivindicación 1 ó 2, donde R₁ es CF₃.

4. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la reivindicación 1-3, donde R₂ es alquiloxi (C_1-4).

5. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de la reivindicación 4, donde R₂ es etoxi.

6. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de Fórmula I de la reivindicación 1 que se selecciona entre:

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- ácido [4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-acético;

- ácido [4-ciano-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-butírico;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-oxo-piperazina-1-ilmetil)-1H-imidazo[4,5,c]piridina-4-carbonitrilo;

- 2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-metil]-6-(4-etoxi-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboni-trilo;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1 H-imidazo-[4,5-c] piridina-4-carbonitrilo;

- 1-(2-dimetilamino-etil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 1-(3-dimetilamino-propil)-6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; y

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 1-etil-2-(piridin-4-ilaminometil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 6-(4-etoxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.

8. Uso de un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, inflamación y trastornos inmunes, tales como artritis reumatoide y dolor crónico, tal como dolor neuropático.

9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables.

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