Un compuesto derivado de dihidropiridina según la Fórmula 1, Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que R 1 es alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo o fenilo (2-6C), heteroarilo (1-5C), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), (di)alquiloamino (1-4C); R 2 , R 3 son independentemente alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), alqueniloxi (2-4C), alquiniloxi (3-4C), halógeno; R 4 es alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C) alquilo (1-4C), heterocicloalquilo (2-6C), heterocicloalquilo (2-6C) alquilo (1-4C) o arilo (6-10C), arilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilo (1-9C), heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C), el grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2­ 4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), (di)alquilamino (1-4C), y si R 4 es fenilo, además con alquiltio (1-4C), alilsulfonilo (1-4C), R 5 -oxicarbonilo, R 5 -carbonilo o R 5 ,R 6 -aminocarbonilo; X es SO2 CH2, C(O) o X está ausente, en la que si X es CH2, R 4 puede ser adicionalmente R 5 -oxicarbonilo o R 5 ­carbonilo; R 5 , R 6 es independientemente H, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3­ 6C) alquilo (1-4C), heterocicloalquilo (2-6C), heterocicloalquilo (2-6C) alquilo (1-4C), alcoxicarbonilo (1-4C) alquilo (1­ 4C), (di)alquilaminocarbonilo (1-4C) alquilo (1-4C) o arilaminocarbonilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilaminocarbonilo (1-9C) alquilo (1-4C), arilo (6-10C), (hetero)arilo (1-9C), arilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C), el grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2­ 4C), alcoxi (1-4C), (di)alquiloamino (1-4C) o R 5 , R 6 en R 5 ,R 6 -aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo de heterocicloalquilo (2-6C); con la condición de que el compuesto no sea 2-metil-5-oxo-7-fenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo

5 La presente invención describe la preparación de miméticos hormonales de bajo peso molecular que tienen selectivamente actividad agonista sobre el receptor de la FSH.

Las gonadotropinas realizan importantes funciones en una variedad de funciones corporales que incluyen el metabolismo, la regulación de la temperatura y el proceso reproductor. Las gonadotropinas actúan sobre tipos 10 celulares específicos gonadales para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina hipofisaria FSH (hormona foliculoestimulante), por ejemplo, juega un papel esencial en la estimulación del desarrollo y la maduración del folículo, mientras que la LH (hormona luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807, 1990; Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342, 1979). Actualmente, la FSH se aplica clínicamente en combinación con la LH, para la estimulación ovárica, 15 es decir, la hipestimulación ovárica para la fecundación in vitro (FIV) y la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33: 85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer

5: 3-13, 1988), así como para el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina.

La gonadotropina FSH es liberada desde la pituitaria anterior bajo la influencia de la gonadoliberina y los estrógenos, y desde la placenta durante el embarazo. En la hembra, la FSH actúa sobre los ovarios promoviendo el desarrollo de los folículos y es la principal hormona reguladora de la secreción de estrógenos. En el macho, la FSH es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para ayudar en la gametogénesis. La FSH purificada se usa clínicamente para tratar la infertilidad en hembras y para algunos tipos de fracaso en la espermatogénesis en machos. Las gonadotropinas destinadas a usos terapéuticos pueden aislarse a partir de fuentes de orina humana y tienen una pureza baja (Morse y col, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17: 143, 1988). Alternativamente, pueden prepararse como gonadotropinas recombinantes. La FSH recombinante humana está disponible comercialmente y se usa en la reproducción asistida (Olijve y col. Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey y col., Lancet 339: 1170, 1992). Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de membrana plasmático específico que es un miembro de la gran familia de receptores acoplados a proteínas G. Estos receptores están formados por un único polipéptido con siete dominios transmembranales, y son capaces de interactuar con la proteína Gs, dando lugar a la activación de la ciclasa de adenilato.

El receptor de la FSH es un objetivo altamente específico en el proceso de crecimiento del folículo ovárico y se expresa exclusivamente en el ovario. El bloqueo del receptor o una inhibición en la señalización que normalmente se induce tras la activación del receptor mediada por la FSH alterarán el desarrollo del folículo, y por lo tanto, la ovulación y la fertilidad. Los antagonistas de bajo peso molecular de la FSH podrían formar la base de los nuevos anticonceptivos, mientras que los agonistas de bajo peso molecular de la FSH pueden usarse para los mismos propósitos clínicos que la FSH natural, es decir, para el tratamiento de la infertilidad y para la hiperestimulación ovárica en pro de la fecundación in vitro.

40 Los miméticos de bajo peso molecular de la FSH con propiedades agonistas se desvelaron en la Solicitud Internacional WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) y en el documento WO 2002/09706 (Affymax Research Institute).

45 Recientemente se han desvelado ciertos derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional W02003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de la FSH, teniendo bien propiedades agonistas o antagonistas.

La presente invención describe la preparación de miméticos hormonales de bajo peso molecular que activan 50 selectivamente el receptor de la FSH.

Así, ahora se ha averiguado que la siguiente clase de compuestos de dihidropiridina de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen actividad agonista del receptor de la FSH:

**(Ver fórmula)**

Formula I

en la que R1 es alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), fenilo o heteroarilo (1-5C) R2, R3 son independientemente alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), alqueniloxi (2-4C), alquiniloxi (3-4C), halógeno X es SO2, CH2, C(O) o X es un enlace R4 es alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C) alquilo (1-4C), heterocicloalquilo (2-6C), heterocicloalquilo (2-6C) alquilo (1-4C), arilo (6-10C), arilo (6-10C) alquilo (14C), heteroarilo (1-9C) o heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C).

Si X es CH2, R4 puede ser adicionalmente R5-oxicarbonilo o R5-carbonilo.

Si R4 es fenilo, el fenilo puede, adicionalmente de los sustituyentes de los grupos arilo (6-10C) según se menciona en las definiciones, estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes de los siguientes grupos:

alquiltio (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), R5-oxicarbonilo, R5-carbonilo o R5,R6-aminocarbonilo.

R5, R6 son independientemente H, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C) alquilo (1-4C), heterocicloalquilo (2-6C), heterocicloalquilo (2-6C) alquilo (1-4C), alcoxicarbonilo (1-4C) alquilo (1-4C), (di)alquiloaminocarbonilo (1-4C) alquilo (1-4C), arilo (6-10C), heteroarilo (1-9C), arilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C), ariloaminocarbonilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroariloaminocarbonilo (1-9C) alquilo (1-4C) o R5, R6 pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquilo (2-6C).

Los compuestos según la presente invención modulan la función del receptor de la FSH y pueden usarse para los mismos propósitos clínicos que la FSH natural, ya que se comportan como agonistas, con la ventaja de que pueden mostrar unas propiedades de estabilidad alteradas y pueden ser administrados de forma diferente.

Por lo tanto, los agonistas del receptor de la FSH de la presente invención pueden usarse para tratar la infertilidad. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan para activar el receptor de la FSH.

El término alquilo (1-4C) según se usa en la definición significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1-4 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo.

El término alquilo (1-6C) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo (1-5C), siendo el más preferido alquilo (1-4C).

El término alquenilo (2-6C) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 2-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentinilo.

El término alquenilo (2-4C) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado con 2-4 átomos de carbono, tal como etenilo, n-propenilo y 2-butenilo.

El término alquinilo (2-6C) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado con 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo y n-pentinilo.

El término alquinilo (2-4C) significa un grupo alquinilo con 2-4 átomos de carbono, tal como etinilo y propinilo.

El término cicloalquilo (3-6C) significa un grupo cicloalquilo con 3-6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término cicloalquenilo (3-6C) significa un grupo cicloalquenilo con 3-6 átomos de carbono, tal como ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

El término cicloalquilo (3-6C) alquilo (1-4C) significa un grupo cicloalquilalquilo, cuyo grupo cicloalquilo tiene 3-6 átomos de carbono con el mismo significado al definido previamente, y teniendo el grupo alquilo 1-4 átomos de carbono con el mismo significado al definido previamente.

El término heterocicloalquilo (2-6C) significa un grupo heterocicloalquilo con 2-6 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, e incluye al menos un heteroátomo elegido de entre N, O y/o S, que puede estar unido a través de un heteroátomo si es factible, o un átomo de carbono. Algunos heteroátomos preferidos son N u O. Son... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto derivado de dihidropiridina según la Fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

Fórmula 1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo o fenilo (2-6C), heteroarilo (1-5C), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), (di)alquiloamino (1-4C); R2, R3 son independentemente alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), alqueniloxi (2-4C), alquiniloxi (3-4C), halógeno; R4 es alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C) alquilo (1-4C), heterocicloalquilo (2-6C), heterocicloalquilo (2-6C) alquilo (1-4C) o arilo (6-10C), arilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilo (1-9C), heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C), el grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (24C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), (di)alquilamino (1-4C), y si R4 es fenilo, además con alquiltio (1-4C), alilsulfonilo (1-4C), R5-oxicarbonilo, R5-carbonilo o R5,R6-aminocarbonilo; X es SO2 CH2, C(O) o X está ausente, en la que si X es CH2, R4 puede ser adicionalmente R5-oxicarbonilo o R5carbonilo; R5, R6 es independientemente H, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (36C) alquilo (1-4C), heterocicloalquilo (2-6C), heterocicloalquilo (2-6C) alquilo (1-4C), alcoxicarbonilo (1-4C) alquilo (14C), (di)alquilaminocarbonilo (1-4C) alquilo (1-4C) o arilaminocarbonilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilaminocarbonilo (1-9C) alquilo (1-4C), arilo (6-10C), (hetero)arilo (1-9C), arilo (6-10C) alquilo (1-4C), heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C), el grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (24C), alcoxi (1-4C), (di)alquiloamino (1-4C) o R5, R6 en R5,R6-aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo de heterocicloalquilo (2-6C); con la condición de que el compuesto no sea 2-metil-5-oxo-7-fenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), (di)alquilamino (1-4C), alquiltio (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), R5-oxicarbonilo, R5carbonilo o R5,R6-aminocarbonilo.

3. El compuesto según la reivindicación 2 en el que el sustituyente del fenilo en R4 es R5,R6-aminocarbonilo, alcoxi

(1-4C) y/o halógeno. 40

4. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R5, R6 en R5,R6-aminocarbonilo es (di)alquilamino (1-4C).

5. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R5 en R5,R6-aminocarbonilo es alcoxicarbonilo (1-4C) alquilo (1

4C) yR6 es H. 45

6. El compuesto según la reivindicación 3 en el que R5 en R5,R6-aminocarbonilo es heteroarilo (1-9C) alquilo (1-4C), el grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), (di)alquilamino (1-4C) o alcoxicarbonilo (1-4C alquilo) (1-4C) y R6 es H.

50

7. El compuesto según las reivindicaciones 1-6 en el que X es CH2.

8. El compuesto según las reivindicaciones 1-7 en el que R1 es alquilo (1-6C), fenilo o heteroarilo (1-5C).

55 9. El compuesto de las reivindicaciones 1-8 en el que R2, R3 es halógeno y/o alcoxi (1-4C).

10. Compuesto según las reivindicaciones 1-9 para su uso en terapia.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 incluyendo 2-metil-5-oxo-7-fenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo, y sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuadas.

12. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 incluyendo 2-metil-5-oxo-7-fenil-4-(3,4,5trimetoxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de alteraciones en la fertilidad.