DERIVADOS DE 2-(BENZOIMIDAZOL-1-IL)-N-(4-FENILTIAZOL-2-IL)ACETAMIDA UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON TRPV1.

Unos derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida que tienen la Fórmula general I

Derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con TRPV1.

La presente invención se refiere a derivados de 2-(benzoimidazol-1-il-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de los derivados de 2-(benzoimidazol-1-il-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida en el tratamiento de trastornos relacionados con TRPV1.

El receptor vaniloide (VR1 o TRPV1), un canal catiónico controlado por ligando, no selectivo, que pertenece a la familia del Canal de Receptor Transitorio (familia PRT) de canales catiónicos, se expresa altamente en el extremo periférico de neuronas sensoriales de pequeño diámetro que inervan muchos tejidos, incluyendo la piel, la vejiga, las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal. Más específicamente, los receptores TRPV1 se localizan en un subconjunto de fibras Ad y C, las aferentes comúnmente relacionadas con la nocicepción (Mezey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 3655-3660, 2000). La caracterización de este canal a nivel molecular lo identificó como la diana de la capsaicina vaniloide el constituyente picante principal de la pimienta de cayena (Caterina et al., Nature 389, 816-824, 1997). De hecho, la sensibilidad a la capsaicina se ha usado durante muchos años como un marcador de la actividad del nociceptor. Estos nociceptores polimodales se activan por múltiples estímulos nocivos que incluyen químico, mecánico y térmico. El estudio de las propiedades funcionales de TRPV1 demostró que este receptor comparte muchas propiedades comunes a los nociceptores, incluyendo activación por estímulos térmicos (>43ºC) y químicos (incluyendo capsaicina y endovaniloides tales como N-araquidonoil-dopamina (NADA) y metabolitos de lipooxigenasa), así como sensibilización y activación por acidificación. Además, los mediadores inflamatorios (incluyendo ATP y bradicinina) han demostrado que sensibilizan funcionalmente TRPV1 in vitro. Esta evidencia sugiere que TRPV1 tiene un papel esencial en la detección polimodal de estímulos nocivos y contribuye a la transducción de respuestas de dolor inflamatorio y potencialmente también daño tisular periférico (revisado en Di Marzo et al., Curr. Opin. Neurobiol. 12, 372-379, 2002).

Un papel de TRPV1 en la detección de estímulos dolorosos se infiere también a partir de datos en ratones con genes knockout. Los ratones son nulos para TRPV1 presentan un desarrollo atenuado de hiperalgesia térmica conductual después de una lesión inflamatoria (Caterina et al., Science 288, 306-313, 2000, Davis et al., Nature 405, 183-187, 2000). Las neuronas sensoriales de pequeño diámetro de estos animales también muestran respuestas alteradas a estímulos térmicos y ácidos. Además, la expresión y/o actividad funcional alteradas de TRPV1 se han demostrado tras la inflamación y la lesión de nervios en modelos animales (Amaya et al., Brian Res. 963, 190-196, 2003, Rashid et al., J. Pharm. Exp. Ther. 304, 940-948, 2003, Hong & Willey, J. Biol. Chem. 280, 618-627, 2005).

En seres humanos, la exposición intradérmica a capsaicina conduce primero a la sensación de dolor por quemadura debido a la excitación neuronal, seguido de un largo periodo de analgesia que se cree que es consecuencia de la desensibilización funcional (revisado en Bley, exp. Opin Investig Drugs. 13, 1445-1456, 2004). Esto condujo al desarrollo de agonistas de TRPV1 como compuestos analgésicos potenciales. Sin embargo, estos compuestos adolecen de varios aspectos incluyendo dolor y sensación de quemadura tras la aplicación inicial. Más recientemente, los antagonistas de TRPV1 incluyendo capsazepina (Wlaker et al., J. Pharm. Exp. Ther. 304, 56-62, 2003) y BCTC (Promonis et al., J. Phar. Exp. Ther. 306, 387-939, 2004) han mostrado ser activos en una diversidad de modelos animales preclínicos de dolor inflamatorio y neuropático.

Además de un papel en la transducción también hay una evidencia creciente de un papel para TRPV1 en la regulación de la función aferente y eferente de nervios sensoriales y en la función de células no neuronales. De hecho, se ha observado la función alterada de la vejiga, con una mayor frecuencia de baja amplitud, contracciones de la vejiga no miccionales y un incremento en la capacidad de la vejiga en ratones KO TRPV1 (Birder et al., Nat. Neurosci. 5, 856-860, 2002). Esto puede implicar TRPV1 neuronal y TRPV1 expresado en células uroepiteliales. Por lo tanto, hay una clara evidencia que sugiere que los agentes que modulan la actividad de TRP1 tendrán utilidad no sólo en estados de dolor y otras enfermedades que implican inflamación, sino también en afecciones que implican hiperactividad de fibras sensoriales primarias (por ejemplo, sobreactividad de la vejiga e incontinencia de urgencia).

En las Solicitudes de Patente Internacional WO 2004/100865 y WO 2006/033620 (AstraZeneca AB) se han desvelado derivados de 2-(Benzoimidazol-1-il)acetamida como inhibidores del receptor TRPV1 y útiles en el tratamiento de trastornos mediados por TRPV1, tal como en el tratamiento de trastornos de dolor agudo y crónico, dolor neuropático agudo y crónico, dolor inflamatorio agudo y crónico y enfermedades respiratorias. Sigue existiendo una necesidad de compuestos adicionales que sean útiles en el tratamiento de trastornos mediados por TRPV1.

Con este objetivo, la presente invención proporciona derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida que tienen la Fórmula general I

en la que

R₁ es H, alquilo (C_1,4), alquiloxi (C_1-4) o halógeno;

R₂ representa 1-3 sustituyentes seleccionados entre H, alquilo (C_1,4) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), alquiloxi (C_1-4) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), halógeno, CF₃ o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

con la exclusión de

2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida; y

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida.

Se hace referencia a los compuestos excluidos en la divulgación de los mismos por S.C. Sharma (Indian J. Chem 4, 33-36, 1966) como anestésicos locales.

La expresión alquilo (C_1,4) como se utiliza en la definición de la Fórmula I se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-4 átomos de carbono, tal como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

En la expresión alquiloxi (C_1-4), el alquilo (C_1-4) tiene el significado que se ha definido anteriormente.

El término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I. Los halógenos preferidos son Cl y F.

Hay una preferencia para los derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de fórmula I, en la que R₁ es H.

Son compuestos especialmente preferidos de la invención:

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxi-feniltiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-difluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(5-cloro-4-metil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-t-butil-fenilotiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benimidazol-1-il-N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-dimetilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;...

1. Unos derivados de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida que tienen la Fórmula general I

en la que

R₁ es H, alquilo (C_1-4), alquiloxi (C_1-4) o halógeno;

R₂ representa 1-3 sustituyentes seleccionados entre H, alquilo (C_1-4) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), alquiloxi (C_1-4) (opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos), halógeno, CF₃ o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

con la excepción de

2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida; y

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida.

2. El derivado de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de la reivindicación 1, en el que R₁ es H.

3. El derivado de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de la reivindicación 1 ó 2, en el que R₂ representa 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C_1-4), CF₃, metoxi, cloro y flúor.

4. El derivado de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de la reivindicación 1, que se selecciona entre:

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxi-fenilrtiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-difluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(5-cloro-4-metil-2-metoxi-fenil}-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-t-butil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-clorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-metil-4-fluorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(3,5-dicloro-2-metoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-diclorofenil)-tiazol-2-il]-acetamida;

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(2,4-dimetilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida; y

- 2-benzoimidazol-1-il-N-[4-(4-difluorometoxifenil)-tiazol-2-il]-acetamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El derivado de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en terapia.

6. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en una mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.

7. El uso de un derivado de 2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)acetamida de Fórmula I, incluyendo

2-(benzoimidazol-1-il)-N-(4-feniltiazol-2-il)-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-bromofenil)tiazol-2-il]-acetamida;

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metilfenil)tiazol-2-il]-acetamida; y

2-(benzoimidazol-1-il)-N-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-acetamida,

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados TRPV1.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el medicamento es para el tratamiento de trastornos de dolor crónico, dolor neuropático crónico y agudo, dolor inflamatorio crónico y agudo y enfermedades respiratorias.