DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INHIBIDORES DE CCR5.

Un compuesto de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/011035.

Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: THOMA, GEBHARD, ALBERT, RAINER, NUNINGER, FRANCOIS, ZERWES, HANS-GUNTER, BRUNS, CHRISTIAN, COOKE,NIGEL,GRAHAM, STREIFF,MARKUS.

Fecha de Publicación: 23 de Abril de 2010.

Fecha Concesión Europea: 2 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D211/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

A61K31/4545 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

A61K31/4545 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de piperidina como inhibidores de CCR5.

La presente invención se refiere a derivados de piperidina, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

en la que

1)R₂ es un resto de fórmula

a)R₁ es tienilo, furilo, tiazolilo o 2-metil-tiazolilo, quadX es -CH₂-, y quadR₃ es benzo[1,3]dioxol-ilo o fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno, o b)R₁ es fenilo sustituido con -SO₂CH₃ o CN quadX es -CH₂-, y quadR₃ es fenilo quado 2)R₂ es un resto de fórmula

a)R₁ es 2-metil-tiazolilo, quadX es -CH₂-, y quadR₃ es 1-metil-indolilo quado 3)R₂ es un resto de fórmula

a)R₁ es 2-metil-tiazolilo quadX es -CH₂-, y quadR₃ es fenilo sustituido con halógeno quado b)R₁ es piridilo quadX es un enlace directo, y quadR₃ es fenilo quado 4)R₂ es un resto de fórmula

en la que

quadHal es F o Cl, quadZ es -C= quady a)R₁ es fenilo, X es un enlace directo y R₃ es piridilo quado b)R₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo quado 5)R₂ es un resto de fórmula

en la que Y es -C= o -N=

quady quadR₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo, quado 6)R₂ es un resto de fórmula

quadX es un enlace directo, y uno de R₁ y R₃ es fenilo y el otro es piridilo, o 7)R₂ es un resto de fórmula

quadR₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo, o 8)R₂ es indol-4-ilo, R₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo, en forma libre o en forma de sal.

El documento WO 00/66559 A describe antagonistas de CCR5 con estructuras significativamente diferentes, como lo hace Palani et al., J. Med. Chem. 44(21), 3339-42 (2001).

Los documentos WO 02/081449 A y WO 03/020716 A, ambos publicados después de la última fecha de presentación de la presente descripción, también muestran inhibidores de CCR5 diferentes.

Halógeno es F, Cl, Br o I. Fenilo monosustituido con halógeno está preferiblemente sustituido en para. Cuando el fenilo está sustituido con carboxi o alcoxi C_1-4-carbonilo, está preferiblemente en posición meta.

Los compuestos de formula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, cuando por ejemplo R₁, R₂, y/o R₃ comprenden un grupo amino opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico que puede formar sales de adición. Los compuestos de formula I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, y se entenderá que la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como también los racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende

a)amidar un compuesto de fórmula II

quaden la que R₁, R₃ y X son como se indican anteriormente quadcon un compuesto de fórmula III

IIIR₂-CO-A

quaden la que R₂ es como se define anteriormente, A es un grupo saliente, por ejemplo Cl o Br; o b)hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

quaden la que R₂ y R₃ son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V

VR₁-X-Hal

quaden la que R₁ y X son como se definen anteriormente; quady, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de formula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal deseada, o viceversa.

Las etapas de reacción a) o b) se pueden llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, o como se describen...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

en la que

1)R₂ es un resto de fórmula

quady a)R₁ es tienilo, furilo, tiazolilo o 2-metil-tiazolilo, quadX es -CH₂-, y quadR₃ es benzo[1,3]dioxol-ilo o fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno, o b)R₁ es fenilo sustituido con -SO₂CH₃ o CN quadX es -CH₂-, y R₃ es fenilo quado 2)R₂ es un resto de fórmula

quady a)R₁ es 2-metil-tiazolilo, quadX es -CH₂-, y quadR₃ es 1-metil-indolilo quado 3)R₂ es un resto de fórmula

quady a)R₁ es 2-metil-tiazolilo quadX es -CH₂-, y quadR₃ es fenilo sustituido con halógeno quado b)R₁ es piridilo quadX es un enlace directo, y quadR₃ es fenilo quado 4)R₂ es un resto de fórmula

quaden las que quadHal es F o Cl, quadZ es -C= quady a)R₁ es fenilo, X es un enlace directo y R₃ es piridilo quado b)R₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo quado 5)R₂ es un resto de fórmula

quaden la que Y es -C= o -N= quady quadR₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo, o 6)R₂ es un resto de fórmula

quadX es un enlace directo y uno de R₁ y R₃ es fenilo y el otro es piridilo, quado 7)R₂ es un resto de fórmula

quadR₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo, quado 8)R₂ es indol-4-ilo, R₁ es piridilo, X es un enlace directo y R₃ es fenilo, en forma libre o en forma de sal.

2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, procedimiento el cual comprende

a)amidar un compuesto de fórmula II

quaden la que R₁, R₃ y X son como se definen en la reivindicación 1, quadcon un compuesto de fórmula III

IIIR₂-CO-A

quaden la que R₂ es como se define en la reivindicación 1, A es un grupo saliente, por ejemplo Cl o Br; o b)hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

quaden la que R₂ y R₃ son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V

VR₁-X-Hal

quaden la que R₁ y X son como se definen anteriormente;

y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de formula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal deseada, o viceversa.

3. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un fármaco.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

5. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno o enfermedad seleccionados de transplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos, tejidos o células, o función retrasada del injerto, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, alopecia circunscrita y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica/conjuntivitis, dermatitis alérgica de contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático y otros, cáncer, por ejemplo tumores sólidos o cáncer linfático tal como linfomas de células T o leucemias de células T, enfermedades metastatizantes o angiogénesis, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por un superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o infecciones víricas, por ejemplo SIDA.

6. Una combinación farmacéutica, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos caracterizados por los siguientes o fórmulas:

quad(2,6-dimetil-fenil)-[4'-metil-4-(fenil-piridin-4-il-amino)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona; quadÉster metílico del ácido 4-({[1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il]-fenil-amino}-metil)- benzoico;

un compuesto de fórmula X₃

quadseleccionado de los compuestos A1 a A5, en los que -X-R₁ tiene los significados como se indican en la siguiente Tabla A: TABLA A

quadácido 4-({[1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il]-fenil-amino}-metil)-benzoico; quadun compuesto de la fórmula

quadun compuesto de fórmula X₄,

quadseleccionado de los compuestos B1 y B2, en los que -X-R₁, R₂ y Hal tienen los significados como se indican en la Tabla B TABLA B

quad[4-(benzo[1,3]dioxol-5-il-bencil-amino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,4-dimetil-1-oxipiridin-3-il)-metanona; y quad(4,6-dimetil-2-fenil-pirimidin-5-il)-{4'-metil-4-[(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenil-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-metanona.

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