Un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1, o un compuesto el cual es un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Compuestos condensados heterocíclicos que son útiles como agentes antidiuréticos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una clase de nuevas entidades químicas las cuales actúan como agonistas de la hormona peptídica vasopresina. Éstas reducen la producción de orina de los riñones y de esta manera son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas caracterizadas por la poliuria. También son útiles en el control de la incontinencia urinaria y trastornos de sangrado.

Se reivindica la prioridad de la solicitud EP número 04104006.4 y la solicitud de patente de Estados Unidos número 60/602890, que tienen ambas fecha de presentación de 20 de Agosto de 2004.

Antecedentes

La vasopresina es una hormona peptídica que es secretada por la glándula pituitaria posterior. La vasopresina es descrita además p. 1 - 3 en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/00626 con la fecha de publicación internacional del 3 de Enero de 2002. La vasopresina actúa sobre el riñón para incrementar la retención de agua y reducir de esta manera la producción de orina. Por esta razón, la vasopresina es conocida alternativamente como la "hormona antidiurética". También actúa sobre la vasculatura, donde produce un efecto hipertensivo. Los receptores celulares que median estas dos acciones han sido caracterizados y se ha mostrado que son diferentes. La acción antidiurética es mediada por el receptor de vasopresina tipo 2, comúnmente llamado el receptor de V₂. Los agentes que pueden interactuar con el receptor de V₂ y pueden activarlo de la misma manera como la vasopresina son denominados agonistas de receptores de V₂ (o simplemente agonistas de V₂). Estos agentes tendrán una acción antidiurética. Si estos agentes interactúan selectivamente con el receptor de V₂ y no con los otros subtipos de receptores de vasopresina, entonces no tendrán el efecto hipertensivo de la vasopresina. Esto sería una consideración de seguridad importante y haría atractivos a estos agentes para el tratamiento de condiciones de enfermedades humanas caracterizadas por la poliuria (la cual se toma en este documento para referirse a la producción excesiva de orina).

Permanece la necesidad de agonistas de V₂ alternativos. Estos compuestos pueden ser ventajosamente compuestos no peptídicos, fáciles de sintetizar.

Sumario de la invención

De acuerdo con un aspecto, la presente invención trata sobre los compuestos de acuerdo con la fórmula 1 de la reivindicación 1, incluyendo tautómeros y sales aceptables de los mismos.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a agonistas de V₂ novedosos.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones pueden encontrar utilidad en el tratamiento de la poliuria, incluyendo poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación o tratamiento de trastornos de sangrado.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tales como poliuria que incluyen la poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación y trastornos de sangrado.

De acuerdo con aspectos adicionales, la invención se refiere al uso de los compuestos y composiciones de la invención en la terapia.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una serie de compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 y a tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En esta fórmula general W se selecciona de N y CR⁴;

X se selecciona de CH(R⁸), O, S, N(R⁸), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R⁸), OC(=O), N(R⁸)C(=O), C(R⁸)=CH y C(=R⁸);

G¹ es un derivado de azepina fusionado bicíclico o tricíclico que se selecciona de las fórmulas generales 2 a 9 o un derivado de anilina de acuerdo con la fórmula general 10

cada uno de A¹, A⁴, A⁷ y A¹⁰ se selecciona independientemente de CH₂, C=O, O y NR¹⁰;

cada uno de A², A³, A⁹, A¹¹, A¹³, A¹⁴, A¹⁵, A¹⁹ y A²⁰ se selecciona independientemente de CH y N;

ya sea que A⁵ es un enlace covalente y A⁶ es S; o A⁵ es N=CH y A⁶ es un enlace covalente;

cada uno de A⁸, A¹², A¹⁸ y A²¹ se selecciona independientemente de CH=CH, NH, NCH₃ y S;

A¹⁶ y A¹⁷ son ambos CH₂ o uno de A¹⁶ y A¹⁷ es CH₂ y el otro se selecciona de C=O, CH(OH), CF₂, O, SO_c y NR¹⁰;

Y se selecciona de CH=CH o S;

R¹ y R² se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF₃ y O-alquilo;

R³ se selecciona de H y alquilo;

R⁴ - R⁷ se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF₃, OH y O-alquilo;

R⁸ se selecciona de H, (CH₂)_bR⁹ y (C=O)(CH₂)_bR⁹;

R⁹ se selecciona de H, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, OH, O-alquilo, OC(=O)alquilo, NH₂, NHalquilo, N(alquilo)₂, CHO, CO₂H, CO₂alquilo, CONH₂, CONHalquilo, CON(alquilo)₂ y CN;

R¹⁰ se selecciona de H, alquilo, COalquilo y (CH₂)_dOH;

R¹¹ se selecciona de alquilo, (CH₂)_dAr, (CH₂)_dOH, (CH₂)_dNH₂, (CH₂)_dCOOalquilo, (CH₂)_dCOOH y (CH₂)_dOAr;

cada uno de R¹² y R¹³ se selecciona independientemente de H, alquilo, F, Cl, Br, CH(OCH₃)₂, CHF₂, CF₃, COOalquilo, CONHalquilo, (CH₂)_dNHCH₂Ar, CON(alquilo)₂, CHO, COOH, (CH₂)_dOH, (CH₂)_dNH₂, N(alquilo)₂, CONH(CH₂)_dAr y Ar;

Ar se selecciona de heterociclos sustituidos opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente;

a es 1, 2 ó 3;

b es 1, 2, 3 ó 4;

c es 0, 1 ó 2; y

d es 0, 1, 2 ó 3.

Ciertos compuestos dentro del alcance de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cuando W es nitrógeno y R⁵ o R⁷ es un grupo hidroxi, la hidroxipiridina resultante puede existir como el tautómero de piridona. Se considera que todos estos tautómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Como se utiliza en este texto, el término "alquilo" se propone para designar los grupos alquilo inferior, es decir, los grupos hidrocarburo saturado de entre uno y seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero no están limitados a: C1 - metilo, C2 - etilo, C3 - propilo, isopropilo, ciclopropilo, C4 - n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, C5 - n-pentilo, neopentilo, ciclopropiletilo, dimetilciclopropilo y C6 - n-hexilo, ciclohexilo, biciclo[3.1.0]hexilo.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener uno o más centros estereogénicos ("átomos de carbono asimétricos") y de esta manera pueden exhibir un isomerismo óptico. El alcance de la presente invención incluye todos los epímeros, enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la fórmula...

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1, o un compuesto el cual es un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

W se selecciona de N y CR⁴;

X se selecciona de CH(R⁸), O, S, N(R⁸), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R⁸), OC(=O), N(R⁸)C(=O), C(R⁸)=CH y C(=R⁸);

G¹ es un derivado de azepina fusionado bicíclico o tricíclico que se selecciona de las fórmulas generales 2 a 9 o un derivado de anilina de acuerdo con la fórmula general 10

cada uno de A¹, A⁴, A⁷ y A¹⁰ se selecciona independientemente de CH₂, C=O, O y NR¹⁰;

cada uno de A², A³, A⁹, A¹¹, A¹³, A¹⁴, A¹⁵, A¹⁹ y A²⁰ se selecciona independientemente de CH y N;

ya sea que A⁵ es un enlace covalente y A⁶ es S; o A⁵ es N=CH y A⁶ es un enlace covalente;

cada uno de A⁸, A¹², A¹⁸ y A²¹ se selecciona independientemente de CH=CH, NH, NCH₃ y S;

A¹⁶ y A¹⁷ son ambos CH₂ o uno de A¹⁶ y A¹⁷ es CH₂ y el otro se selecciona de C=O, CH(OH), CF₂, O, SO_c y NR¹⁰;

Y se selecciona de CH=CH o S;

R¹ y R² se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF₃ y O-alquilo;

R³ se selecciona de H y alquilo;

R⁴ - R⁷ se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo, CF₃, OH y O-alquilo;

R⁸ se selecciona de H, (CH₂)_bR⁹ y (C=O)(CH₂)_bR⁹;

R⁹ se selecciona de H, alquilo, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, OH, O-alquilo, OC(=O)alquilo, NH₂, NHalquilo,

N(alquilo)₂, CHO, CO₂H, CO₂alquilo, CONH₂, CONHalquilo, CON(alquilo)₂ y CN;

R¹⁰ se selecciona de H, alquilo, COalquilo y (CH₂)_dOH;

R¹¹ se selecciona de alquilo, (CH₂)_dAr, (CH₂)_dOH, (CH₂)_dNH₂, (CH₂)_dCOOalquilo, (CH₂)_dCOOH y (CH₂)_dOAr;

cada uno de R¹² y R¹³ se selecciona independientemente de H, alquilo, F, Cl, Br,

CH(OCH₃)₂, CHF₂, CF₃, COOalquilo, CONHalquilo, (CH₂)_dNHCH₂Ar,

CON(alquilo)₂, CHO, COOH, (CH₂)_dOH, (CH₂)_dNH₂, N(alquilo)₂,

CONH(CH₂)_dAr y Ar;

Ar se selecciona de heterociclos sustituidos opcionalmente o fenilo sustituido opcionalmente;

a se selecciona entre 1, 2 y 3;

b se selecciona entre 1, 2, 3 y 4;

c se selecciona entre 0, 1 y 2; y

d se selecciona entre 0, 1, 2 y 3.

(Esquema pasa a página siguiente)

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G¹ se selecciona de

en el que R¹¹, R¹² y R¹³ son como se ha definido previamente.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que G¹ se selecciona de

y en el que R¹¹ y R¹² son como se ha definido previamente.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que G¹ se selecciona de

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos uno de R¹, R² y R³ no es H.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que uno de R¹, R² y R³ es metilo, Cl o F y el resto son H.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R² es metilo o Cl y R¹ y R³ son ambos H.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W es C-F, C-Cl o C-Br.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que W es C-F.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es N(R⁸)C(=O) y a es 1.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X es N(R⁸)C(=O), R⁸ es (CH₂)_bR⁹ y a es 1.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R⁵ es ya sea H o F y ambos R⁶ y R⁷ son H.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es CR⁴, X es N(R⁸)C(=O), R¹ es H, R² es metilo o Cl, R³ es H, R⁴ es F y R⁵, R⁶ y R⁷ son H, y a es 1.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G¹ es un grupo de acuerdo con la fórmula general 7, en el que Y es CH=CH, A¹⁶ es CH₂, A¹⁷ es CH₂, R¹ es H, R² es metilo o Cl y R³ es H.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G¹ es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y en el que Y es CH=CH, A¹ es CH₂, ambos A² y A³ son CH, R¹ es H, R² es metilo o Cl y R³ es H.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de

Éster etílico del ácido {1-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il}acético;

Éster metílico del ácido {4-[4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilcarbamoil]-5-fluoro-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;

Ácido {5,6-difluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;

Ácido {5-cloro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;

Ácido {5-fluoro-4-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-il}acético;

Ácido {6-fluoro-5-[2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-carbonil)bencilcarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il}acético;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-(3-aminopropil)-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 4-cianometil-8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 7,8-difluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 7,8-difluoro-4-(2-hi-droxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-cloro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;

2-Cloro-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(6,7-dihidrodibenzo[b,d]azepin-5-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quino-xalin-1-carboxílico;

4-[5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]-diazepin-1-carbonil]-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1- carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-3-oxo-4-(2-oxoetil)-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(7,8-Dihidro-6H-5-oxa-9-azabenzociclohepten-9-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metoxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-metilaminoetil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(4H,10H-3,3a,9-triaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)bencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-carbonil)-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-(2-hidroxietil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3-dihidro-5H-ben-zo[e][1,4]oxazepin-1-carboxílico;

2-Metil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-carbonil)bencilamida del ácido 9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-carboxílico;

4-[(2-Furan-2-ilfenil)metilcarbamoil]-2-metilbencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico; y

2-Metil-4-[metil-(2-tiofen-2-ilfenil)carbamoil]bencilamida del ácido 8-fluoro-4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxílico.

17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 como un agente activo.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, formulada para la administración oral, preferiblemente como un comprimido, una cápsula o un envase flexible.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, para el tratamiento de una condición seleccionada entre poliuria incluyendo poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación y trastornos de sangrado.

20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada entre poliuria incluyendo la poliuria resultante de diabetes insípida central, enuresis nocturna, nocturia, control de la incontinencia urinaria, diferimiento de la evacuación y trastornos de sangrado.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado entre enuresis nocturna, nocturia, diabetes insípida, incontinencia urinaria y trastornos de sangrado.