Derivados de z)-2-(1h-indol-3-il)-3-(isoquinolin-5-il)acrilonitrilo y compuestos relacionados con actividad inhibitoria de lisosoma y antimitótica para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Compuesto según la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

donde,

Z representa N o CR4;



L representa -C(R6a)=C(R6b)-;

X1 a X5 son independientemente N o CR8, siempre que al menos uno de X1 y X2 sea N;

X6 y X7 son independientemente N o CR9;

Y representa N o CR10;

R1 representa H, -C(O)R11a o -C(S)R11b;

R2 a R4, R8 y R10, en cada caso, independientemente representa:

(a) H;

(b) halo;

(c) CN;

(d) C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), Cy1 (siendo el grupo Cy1 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi)), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2NR12cR12d, NR12eS(O)2R12f, NR12gR12h, arilo y Het1);

(e) Cy2 (siendo el grupo Cy2 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR13a, S(O)qR13b, S(O)2NR13cR13d, NR13eS(O)2R13f, NR13gR13h, arilo y Het2),

(f) Heta (siendo el grupo Heta no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR14a, S(O)qR14b, S(O)2NR14cR14d, NR14eS(O)2R14f, NR14gR14h, arilo y Het3);

(g) OR15a;

(h) S(O)qR15b;

(i) S(O)2NR15cR15d;

(j) NR15eS(O)2R15f;

(k) NR15gR15h,

donde R3, R4 y cada R8, cuando están presentes, también pueden, además, representar independientemente nitro;

R5 y R9, en cada caso, representan independientemente H, halo, CN, nitro, C1-4 alquilo (siendo este último grupo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, OR16a y NR 40 169 R16h), OR17a, S(O)qR17b, S(O)2NR17cR17d, NR17eS(O)2R17f o NR17gR17h;

R6a representa H, CN o -C(O)NR18aR18b;

R6b, independientemente en cada caso, representa H, CN o C1-4 alquilo, siendo este último grupo no sustituido o sustituido por halo u OR19;

R7a y R7b representan H o C1-4 alquilo, siendo este último grupo no sustituido o sustituido por halo u OR20; R11a y R11b, cuando están presentes, representan,

(a) H;

(b) C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, =O, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR21a, S(O)qR21b, S(O)2NR21cR21d, NR21eS(O)2R21f, NR21gR21h, arilo, Cy3 (siendo el grupo Cy3 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR22a, S(O)qR22b, S(O)2NR22cR22d, NR22eS(O)2R22f, NR22gR22h, arilo y Het4) y Het5);

(c) C3-10 cicloalquilo, C4-10 cicloalquenilo (siendo estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi);

(d) Hetb (siendo el grupo Hetb no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C(O)OC1-4 alquilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre Het8, OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR23a, S(O)qR23b, S(O)2NR23cR23d, NR23eS(O)2R23f, NR23gR23h, arilo y Het6);

(e) OR24a;

(f) NR24bS(O) 2R24c;

(g) NR24dR24e;

R12a a R12h, R13a a R13h, R14a a R14h, R15a a R15h, R16a a R16h, R17a a R17h, R18a, R18b, R19, R20, R21a a R21h, R22a a R22h, R23a a R23h y R24a a R24e independientemente representan, en cada caso, H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, =O, C(O)OC1-4 alquilo, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR25a, S(O)qR25b, S(O)2NR25cR25d, NR25eS(O)2R25f, NR25gR25h, arilo y Het7), C3-10 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquenilo (siendo estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi) o Hetc, o R12-17c y R12-17d, R12-17g y R12-17h, R21-23c y R21-23d, R21-23g y R21-23h, R24b y R24c, y R24d y R24e pueden representar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede ser aromático, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que puede, adicionalmente, contener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, siendo este anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi);

Het1 a Het8 (p. ej., Het1 a Het7) y Heta a Hetc independientemente representan grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo comprender dichos grupos heterocíclicos uno, dos o tres anillos y pueden sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, halo, C1-6 alquilo, siendo este último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR26a, -NR26bR26c,-C(O)OR26d y -C(O)NR26eR26f;

Cy1 a Cy3, en cada caso, independientemente representa un anillo carbocíclico aromático totalmente saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros;

R25a a R25h y R26a a R26f independientemente representan en cada caso, H, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), C3-6 cicloalquilo, o C4-6 cicloalquenilo (siendo estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi),

q representa 0, 1 o 2, o

una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SG2016/050269.

Solicitante: NATIONAL UNIVERSITY OF SINGAPORE.

Nacionalidad solicitante: Singapur.

Dirección: 21 LOWER KENT RIDGE ROAD SINGAPORE 119077 SINGAPUR.

Inventor/es: DYMOCK, BRIAN, WILLIAM, LEE,SANG HYUN, KITAGAWA,MAYUMI, SEE,CHENG SHANG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4709 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P39/00 A61P […] › Protectores generales o productos antitóxicos.
  • C07D401/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/14 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

PDF original: ES-2810857_T3.pdf

 

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