COMPUESTOS ACTIVOS DE 11BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA DE TIPO 1.

Un compuesto de la fórmula general (1):

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07102177.

Solicitante: HIGH POINT PHARMACEUTICALS, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4170 MENDENHALL OAKS PARKWAY,HIGH POINT, NC 27265.

Inventor/es: ANDERSEN, HENRIK, SUNE, KAMPEN,GITA,CAMILLA,TEJLGAARD, GUNDERTOFTE,ANETTE, JØRGENSEN,ANKER STEEN, CHRISTENSEN,INGE THØGER, KILBURN,JOHN PAUL.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 6 de Abril de 2004.

Fecha Concesión Europea: 12 de Mayo de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/403 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. carbazol.
  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D209/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensado con un ciclo carbocíclico.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.

Fragmento de la descripción:

Compuestos activos de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas amidas bi-o triclíclicas sustituidas, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamen- tos.

Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11ßHSD1) y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que dicha modulación es beneficiosa, tal como el síndrome metabólico.

Antecedentes de la invención

El síndrome metabólico es un serio problema de salud global. En los Estados Unidos, actualmente la frecuencia en la población adulta se estima que es aproximadamente del 25% y continúa en aumento tanto en los Estados Unidos como en el resto del mundo. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de resistencia a insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión conduciendo a la morbilidad y mortalidad en aumento de las enfermedades cardiovasculares. Las personas con el síndrome metabólico tienen riesgo aumentado de desarrollar la diabetes frank de tipo 2, cuya frecuencia también es cada vez mayor.

En la diabetes de tipo 2, la obesidad y la dislipidemia son también muy frecuentes y aproximadamente el 70% de las personas con diabetes de tipo 2 son adicionalmente hipertensas conduciendo de nuevo al aumento de la mortalidad en enfermedades cardiovasculares.

En el entorno clínico, ya se sabe de hace tiempo que los glucocorticoides pueden inducir todas las características fundamentales del síndrome metabólico y de la diabetes de tipo 2.

La 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11ßHSD1) cataliza la generación local de glucocorticoides activos en diversos tejidos y órganos incluyendo predominantemente el hígado y el tejido adiposo pero también por ejemplo el músculo esquelético, hueso, páncreas, endotelio, tejido ocular y determinadas partes del sistema nervioso central. Por lo tanto, la 11ßHSD1 sirve como un regulador local de acciones glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tannin y col., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska y col., Endocrinology, 140, 3188 (1999), Whorwood y col., J. Clin. Endocrinol. Metal., 86, 2296 (2001); Cooper y col., Bone, 27, 375 (2000); Davani y col., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem y col., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001; Moisan y col., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).

Diversas líneas demostradas respaldan el papel de la 11ßHSD1 en el síndrome metabólico y en la diabetes de tipo 2. En seres humanos, el tratamiento con el inhibidor no específico de la 11ßHSD1, carobonoxolona mejora la sensibilidad a insulina en voluntarios sanos sin grasa y en personas con diabetes de tipo 2. Igualmente, ratones knock-out 11ßHSD1 son resistentes a resistencia a insulina inducida por obesidad y estrés. Adicionalmente, los ratones knock-out presentan un perfil lipídico antiaterogénico de triglicéridos VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) disminuido y colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) aumentado. A la inversa, ratones que sobreexpresan 11ßHSD1 en adipocitos desarrollan resistencia a insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenotipo que se parece al síndrome metabólico humano (Andrews y col., J. Clin. Endocrinol. Metab.88, 285 (2003); Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki y col., Science, 294, 2166 (2001)).

Los aspectos más mecanicistas de la modulación de la 11ßHSD1 y por lo tanto la modulación de los niveles intracelulares de glucocorticoides activos se han investigado en diversos modelos murinos y en sistemas celulares diferentes. La 11ßHSD1 promueve las características del síndrome metabólico aumentando la expresión hepática de las enzimas limitantes de la velocidad en la gluconeogénesis, concretamente la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa-6-fosfatasa, que promueven la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos facilitando por tanto la obesidad, estimulando directa e indirectamente la secreción hepática de VLDL, disminuyendo la captación hepática de LDL y aumentando la contractilidad de los vasos (Kotelevtsev y col.,); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton y col., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska y col., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness y col., Steroids, 67, 195 (2002); Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)).

Los documentos WO 01/90090, WO 01/900091, WO 01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 describen diversas tiazolsulfonamidas como inhibidores de la enzima humana 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 y además indican que dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes y depresión.

Los inventores han descubierto nuevas aminas bi o tricíclicas sustituidas que modulan la actividad de la 11ßHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares modificadas de glucocorticoides activos. Más específicamente, los presentes compuestos inhiben la actividad de la 11ßHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares disminuidas de glucocorticoides activos. Por tanto, los presentes compuestos pueden usarse para tratar trastornos en los que se desea un nivel disminuido de los glucocorticoides intracelulares activos, tales como por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, la tolerancia alterada a glucosa (TAG), la glucemia basal alterada (GBA), dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, ateroesclerosis, meopatía, desgaste muscular, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y efectos secundarios del tratamiento o terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides.

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y usar dichos compuestos para modular la actividad de la 11ßHSD1.

Definiciones

En las siguientes fórmulas estructurales y en toda la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:

El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "trihalometilo" incluye trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.

El término "trihalometoxi" incluye trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.

El término "alquilo" incluye C1-C8, prefiriéndose grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal C1-C6 y metileno alifáticos, grupos hidrocarburo saturados ramificados C3-C8 que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), terc-butilo (t-Bu), sec-butilo (s-Bu), isopentilo, neopentilo y similares.

El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal C2-C6 y grupos hidrocarburos alifáticos insaturados C3-C6 ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo, metilbutenilo y similares.

El término "alquinilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos insaturados de cadena lineal C2-C6 y grupos hidrocarburo alifáticos insaturados C4-C6 ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición incluye, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilbutinilo y similares.

La expresión "sistema de anillos saturados o parcialmente saturados, cíclicos, bicíclicos o tricíclicos" representa, pero sin limitación, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, indolinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanilo, 4-aza-triciclo[4.3 1,13.8]undecanilo, 9-aza-triciclo[3.3.2.03.7]decanilo y 8-aza-espiro[4.5]decano.

El término...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general (1):


en la que

R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-C6;
R3 es alquilo C1-C6, -NR8R9, -C(=O)NR8R9 o -OR10, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R11;
R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C1-C6;
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6;
R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C10-carbonil-, heterocicloalquil C3-C10-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquil C1-C6-, R14alquil C1-C6-carbonil-, -COR15, alquil C1-C6-S(O)n-, arilS(O)n-, arilalquil C1-C6S(O)n-, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11;
R10 es alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 o NR12R13carbonilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11;
R11 es R5, R6, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR15, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C8, cicloalquilo C3-C10, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, ariloxialquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, hetariloxialquilo C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, -NR12R13, -SO2NR12R13, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, R16carbonilN(R12)-, arilS(O)n-, hetarilS(O)n- o R17S(O)nN(R12)-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R18;
R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6 en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R18; o
R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R5, R5oxi-, R6, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C8, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, hetarilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, NR12R13alquil C1-C6-carbonil-, R14alquil C1-C6-carbonil- o -COR15;
R14 es alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C10-, cicloalquil C3-C10-alquiloxi C1-C6-, hetcicloalquiloxi C3-C10-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6, -NR12R13, -COR15, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R20;
R15 es alquilo C1-C5, hidroxi, alquiloxi C1-C8, -NR12R13, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C1-C6;
R16 es R6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6-, hetarilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6- o R12R13N alquil C1-C6- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R19;
R17 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6;
R18 es R6, -NR12R13, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o hetcicloalquilo C3-C10, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R7;
R19 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR15;
R20 es hidrógeno; alquilo C1-C8, -NR12R13, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6;
R5 es alquil C1-C6-carbonil-, cicloalquil C3-C10-carbonil-, cicloalquil C3-C10-alquil C1-C6-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C1-C6-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C1-C6-carbonil-;
R6 es alquiloxi C1-C6-, ariloxi-, arilalquiloxi C1-C6-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C1-C6-;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6;
X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno;
n es 1 ó 2; o

una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica, para su uso como un medicamento.

2. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X e Y son -CH-.

3. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R3 es -NR8R9, en el que R8 y R9 son como se han definido en la reivindicación 1.

4. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R4 es hidrógeno o halo.

5. El compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 seleccionado entre el grupo constituido por:

Éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico;

(4-Amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;

N-Metil-C-fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-metanosulfonamida;

N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-Ciclopropilmetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;

2,4-Dicloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-benzamida;

2,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

4-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-benzamida;

3,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5-Dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3-Ciano-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-bencenosulfonamida;

Fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico;

3-Trifluorometil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;

Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;

Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico;

Éster metílico del ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenilcarbamoil]-nicotínico;

Ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;

Éster etílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;

Éster terc-butílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;

Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;

Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico;

Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;

2-Amino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;

Éster metílico del ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

Ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

N-Metil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;

N,N-Dimetil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;

N-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5,N-Trimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil)-benzamida;

2,4-Dimetoxi-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5-Dicloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

4-Bromo-N,N-dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;

2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Morfolin-4-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Dimetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Acetil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Dimetilamino- piperidin-1- il)-N-[4-(1,3,3- trimetil- 6- aza- biciclo[3.2.1]octano- 6- carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Oxo-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-aceta- mida;

2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

Éster etílico del ácido 1-{[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-metil}-piperi- din-4-carboxílico;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- acetamida;

2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(Ciclohexil-metil-amino)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2,4-Dimetoxi-benciloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Benciloxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Azepan-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]-octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Indol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Benzoimidazol-t-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Benzotriazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-terc-Butil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]- acetamida;

2-(Piperidin-4-iloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;

3-Bencilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;

2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-ace- tamida;

1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona;

[4-(2-Piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

N-Metil-N-fenil-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil-amino]-acetamida;

N-(2-Metoxi-etil)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-Alil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;

Ácido 3-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;

(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

o una sal de los mismos con un ácido o base farmacológicamente aceptable o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualquier afección, trastorno y enfermedad en la que es beneficiosa una modulación o una inhibición de la actividad de 11ßHSD1.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la afección, trastorno o enfermedad se selecciona entre síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), glucemia basal alterada (GBA), Diabetes autoinmune latente en el adulto (LADA), diabetes de tipo 1, complicaciones diabéticas tardías incluyendo enfermedades cardiovasculares, trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de lípidos, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, mala regulación de la presión ocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunes, respuestas inmunes inapropiadas, trastornos locomotores, trastornos gastrointestinales, síndrome del ovario poliquístico (PCOS), crecimiento del pelo reducido u otras enfermedades trastornos o afecciones que están influenciadas por los niveles intracelulares de los glucocorticoides, efectos adversos de los niveles en sangre aumentados de glucocorticoides endógenos o exógenos activos y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles en plasma aumentados de glucocorticoides activos endógenos, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento enfermedades autoinmunes, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades con un componente antiinflamatorio, efectos adversos de los agonistas de los receptores glucocorticoides en el tratamiento como una parte de quimioterapia contra el cáncer, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de traumatismo quirúrgico/posquirúrgico u otro traumatismo, efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides de la terapia en el contexto de transplantes de órganos o tejidos o efectos adversos de los agonistas de los receptores de glucocorticoides en el tratamiento de otras enfermedades trastornos o afecciones, en las que los agonistas de los receptores de glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente beneficiosos.

8. Una combinación que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.

9. La combinación de acuerdo con la reivindicación 8 en la que dichas sustancias activas adicionales se seleccionan entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes modificadores del metabolismo de lípidos, agentes antihipertensivos, agonistas de los receptores de glucocorticoides, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que se producen como resultado de o están asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que se producen como resultado de o están asociados con la obesidad.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una combinación como se ha definido en las reivindicación 8 o en la reivindicación 9, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

11. Una combinación como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9 o una composición como se ha definido en la reivindicación 10 para su uso como un medicamento.

12. Un compuesto de la fórmula general (I):


en la que

R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos son 6-aza-biciclo[3.2.1]octano opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-C6;
R3 es alquilo C1-C6, -NR8R9, -C(=O)NR8R9 o -OR10, en los que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de R11;
R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, trihalometilo o alquilo C1-C6;
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6;
R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C10-carbonil-, hetcicloalquil C3-C10-carbonil-, arilcarbonil-, hetarilcarbonil-, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, NR12R13carbonilalquil C1-C6-, R14alquil C1-C6-carbonil-, -COR15, alquil C1-C6-S(O)n-, arilS(O)n-, arilalquil C1-C6-S(O)n-, arilalquilo C1-C6 o hetaril C1-C6-alquilo, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11;
R10 es alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 o NR12R13carbonilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R11;
R11 es R5, R6, halo, hidroxi, oxo, ciano, -COR15, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C8, cicloalquilo C3-C10, trihalometilo, trihalometiloxi, arilo, arilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, ariloxi C1-C6-alquilo C1-C6, arilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, hetariloxialquilo C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, -NR12R13, -SO2NR12R13, NR12R13carbonilalquilo C1-C6, R16carbonilN(R12)-, arilS(O)n-, hetarilS(O)n- o R17S(O)nN(R12)-; en los que los grupos arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más R18;
R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C6, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6 o hetarilalquilo C1-C6 en los que los grupos alquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R18; o
R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos cíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene de 4 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido con al menos un R5, R5oxi-, R6, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-C8, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, hetarilalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6; NR12R13carbonilalquilo C1-C6, NR12R13alquil C1-C6-carbonil-, R14alquil C1-C6-carbonil- o -COR15;
R14 es alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C10-, cicloalquil C3-C10-alquiloxi C1-C6-, hetcicloalquiloxi C3-C10-, arilo, hetarilo, arilalquiloxi C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6, -NR12R13, -COR15, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R20;
R15 es alquilo C1-C6, hidroxi, alquiloxi C1-C8, -NR12R13, arilo, ariloxi o arilalquiloxi C1-C6;
R16 es R6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilalquiloxi C1-C6 alquil C1-C6-, hetarilalquiloxi C1-C6-alquil C1-C6- o R12R13Nalquil C1-C6- en los que los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con R19;
R17 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo C1-C6, hetarilo, hetarilalquilo C1-C6;
R18 es R6, -NR12R13, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 o hetcicloalquilo C3-C10, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de R7;
R19 es hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, nitro, ciano o -COR15;
R20 es hidrógeno, alquilo C1-C8, -NR12R13, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6;
R5 es alquil C1-C6-carbonil-, acicloalquil C3-C10-carbonil-, cicloalquil C3-C10-alquil C1-C6-carbonil-, arilcar- bonil-, arilalquil C1-C6-carbonil-, hetarilcarbonil- o hetarilalquil C1-C6-carbonil-;
R6 es alquiloxi C1-C6-, ariloxi-, arilalquiloxi C1-C6-, hetariloxi- o hetarilalquiloxi C1-C6-;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquiloxi C1-C6 o arilalquilo C1-C6;
X e Y son independientemente -CH- o nitrógeno;
n es 1 ó 2; o

una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica;

con la condición de que el compuesto no sea


13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que X e Y son -CH-.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13 en el que R3 es -NR8R9, en el que R8 y R9 son como se han definido en la reivindicación 1.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en el que R4 es hidrógeno o halo.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 seleccionado entre el grupo constituido por:

Éster terc-butílico del ácido [4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]carbámico;

(4-Amino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

(4-Metilamino-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;

N-Metil-C-fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-Etil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-metanosulfonamida;

N-Ciclopropilmetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;

2,4-Dicloro-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

2,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

4-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,4-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5-Dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3-Trifluorometoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5-Dimetoxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3-Ciano-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;

Fenil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico;

3-Trifluorometil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida;

Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;

Ácido N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isoftalámico;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 4-metoxi-ciclo-hexanocarboxílico;

Éster metílico del ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;

Ácido 6-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-nicotínico;

Éster etílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;

Éster terc-butílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;

Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;

Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-ciclohexanocarboxílico;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-bi-ciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-isonicotinamida;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;

[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;

[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico;

Éster metílico del ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

Ácido N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-malonámico;

2-Amino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

Éster metílico del ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-suc- cinámico;

Ácido 2-acetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinámico;

N-Metil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;

N,N-Dimetil-N'-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-succinamida;

N-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5,N-Trimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil)-benzamida;

2,4-Dimetoxi-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

3,5-Dicloro-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

4-Bromo-N,N,-dimetil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-isonicotinamida;

N-Metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-nicotinamida;

2-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Morfolin-4-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Dimetilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-ace- tamida;

2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Acetil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Oxo-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-aceta- mida;

2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

Éster etílico del ácido 1-{[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilcarbamoil]-metil}-piperi- din-4-carboxílico;

N-[4-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-2-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- acetamida;

2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(Ciclohexil-metil-amino)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2,4-Dimetoxi-benciloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Benciloxi-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;

2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il_-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(6-Aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Azepan-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]-octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Indol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Benzoimidazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-Benzotriazol-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Benzoil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-terc-Butil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Acetil-4-fenil-piperidin-1-il)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)fenil]-acetamida;

2-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]- acetamida;

2-(Piperidin-4-iloxi)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

2-(2H-Tetrazol-5-il)-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

3-Piperidin-1-il-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;

3-Bencilamino-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-propionamida;

2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-metil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-acetamida;

1-Morfolin-4-il-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-etanona;

[4-(2-Piperidin-1-il-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

N-Metil-N-fenil-2-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenilamino]-acetamida;

N-(2-Metoxi-etil)N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

N-Alil-N-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenil]-benzamida;

[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

Éster metílico del ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;

Ácido 3-[4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoilamino]-propiónico;

(4-Benciloxi-fenil)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, seleccionándose dicho procedimiento entre (A) a (F), a continuación:


un ácido (I) en el que R3, R4, X e Y se definen en la reivindicación 12 se acopla con una amina (II) en la que R1 y R2 se definen en la reivindicación 12 en condiciones de formación de amina convencionales usando un reactivo de acoplamiento (III), proporcionando la amida (IV) en la que R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como antes; o


un derivado de ácido (I) en el que W es halo, R20(C=O)O-, alquiloxi C1-C6 o arilalquiloxi C1-C6, R20 es alquilo C1-C6 o arilalquilo C1-C6 y R3, R4, X e Y se definen en la reivindicación 12 se hace reaccionar con una amina (II) en la que R1 y R2 se definen como en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando la amida (III); en la que R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como antes; o


(i)un derivado de amida (I) en el que R1, R2, R4, R9, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de ácido (II) en el que W es halo, R7(C=O)O-, alquiloxi C1-C6 o arilalquiloxi C1-C6, R7 es alquilo C1-C6 o arilalquilo C1-C6 y R6 es cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, R14alquil C1-C6-carbonil-, alquil C1-C6S (O)n-, arilS(O)n- o arilalquil C1-C6S(O)n-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R11 como se ha definido en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando la amida (III); en la que R1, R2, R4, R9, X e Y se definen como en la reivindicación 12 y R6 es cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, R14alquil C1-C6-carbonil-, alquil C1-C6S(O)n-, arilS(O)n- o arilalquil C1-C6S(O)n-, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R11 como se ha definido anteriormente; o (ii)cuando W es hidroxi, el derivado de ácido (II) en el que R6 es como se ha definido anteriormente se acopla con una amina (I) en la que R1, R2, R4, R9, X e Y se definen como antes en condiciones de formación de amida convencionales usando un reactivo de acoplamiento (a), proporcionando la amida (III) en la que R1, R2, R4, R9, X e Y se definen como antes y R6 es cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo, R14alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6S(O)n-, arilS(O)n- o arilalquil C1-C6S(O)n-,

en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R11 como se ha definido anteriormente; o


un derivado de amina (I) en el que R1, R2, R4, R9, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de cloruro de sulfinilo (n = 1) o sulfonilo (n = 2) (II) en el que R6 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo o arilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituido con uno o más R11 como se define en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que R1, R2, R4, R9, n, X e Y se definen como antes y R6 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, hetcicloalquilo C3-C10, arilo, hetarilo o arilalquilo C1-C6, en los que los grupos alquilo, cicloalquilo, hetcicloalquilo, arilo y hetarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R11 como se ha definido anteriormente; o


un derivado de amina (I) en el que R1, R2, R4, R9, X e Y se definen en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de haluro de amido alquilo (II) en el que R12, R13 y halo se definen en la reivindicación 12 y W es alquilo C1-C6, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R11 como se define en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que R1, R2, R4, R9, R12, R13, X e Y se definen como antes y W es alquilo C1-C6, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R11 como se ha definido anteriormente; o


un derivado de amina (I) en el que R1, R2, R4, X e Y se definen como en la reivindicación 12 se hace reaccionar con un derivado de haluro de amido alquilo (II) en el que R12 y R13 se definen en la reivindicación 12 y W es alquilo C1-C6, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R11 como se ha definido en la reivindicación 12 en condiciones básicas en un disolvente, proporcionando una amida (III); en la que R1, R2, R4, R12, R13, X e Y se definen como antes y W es alquilo C1-C6, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R11 como se ha definido anteriormente;

y opcionalmente convertir el producto de cualquiera de (A) a (F) en una sal farmacéuticamente aceptable.


 

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