Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (I),

una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.

Compuesto alicíclico sustituido con arilo y composición farmacéutica que lo contiene.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto alicíclico sustituido con arilo novedoso que tiene actividad inhibidora de la integrina avß3, etc., y una composición farmacéutica que lo contiene.

Técnica anterior

Las integrinas constituyen una familia de receptores que tienen moléculas de adherencia celular como ligandos, y median las adherencias célula-a-célula y célula-a-matriz extracelular. Las integrinas participan directamente en la conservación de la forma celular, el anclaje para la migración celular, y la transducción de la señal intra- y extracelular. Por lo tanto, las integrinas juegan papeles importantes en una gama de eventos biológicos incluyendo la supervivencia, el movimiento, la proliferación, el desarrollo y la diferenciación celulares.

Las integrinas son glicopropeínas transmembrana heterodiméricas que consisten en cadenas a y ß. Hasta la fecha, se conocen varias clases de cadenas a y ß, y de esta manera se han identificado más de 20 integrinas basándose en la combinación de las cadenas a y ß (Trends Pharmacol., Sci., 21, 29 (2000)). Además de las integrinas, se han identificado varias moléculas de adherencia celular incluyendo, proteínas que constituyen la matriz extracelular tales como, colágeno y vitronectina, proteínas implicadas en la adherencia de células inmunitarias y/o inflamatorias tales como, VCAM-1 e ICAM-1, y proteínas implicadas en la coagulación de la sangre tales como, el fibrinógeno y el factor de von Willebrand como ligandos de integrinas (Cell, 69, 11 (1992)).

La integrina avß3 que comprende cadenas av y ß3 también es conocida como receptor de vitronectina. Si bien la vitronectina es el ligando principal para la integrina avß3, algunas otras proteínas con secuencia RGD tales como la fibronectina, el fibrinógeno y la osteopontina también se conocen como ligandos de la integrina avß3.

Se sabe que la integrina avß3 es expresada en una amplia variedad de células adherentes. Entre ellas, se ha prestado mucha atención al papel fisiológico de la integrina avß3 expresada sobre las células en las que la adherencia, la migración, o la proliferación celulares se activan con el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, después de la angioplastia, la migración y la proliferación anómalas de las células de la musculatura lisa vascular ocasionan a menudo hiperplasia de la neoíntima dando como resultado reestenosis. De un modo similar, en tejidos cancerosos, la migración y la proliferación anómalas de las células endoteliales vasculares aceleran la angiogénesis. Por otra parte, se ha demostrado en modelos animales de enfermedades progresivas que la expresión de la integrina avß3 aumenta en células defectuosas, y que los síntomas de enfermedad se pueden evitar mediante la administración de anticuerpos o péptidos sintéticos que inhiben la integrina avß3 (Curr. Pharm. Des., 3, 545 (1997)). Por lo tanto, se sugiere que la integrina avß3 puede jugar un papel importante en el inicio y el progreso de la reestenosis y la angiogénesis. Además de estas dos afecciones, también se ha demostrado que la integrina avß3 está implicada en otras enfermedades incluyendo la osteoporosis, la artritis reumatoide, la metástasis cancerosa, la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias y las infecciones virales (Curr. Biol., 3, 596 (1993); Cell. Mol. Life Sci., 56, 427 (1999); Drug Discovery Today, 5, 397 (2000)).

A partir de la información anterior, se supone que la inhibición de la integrina avß3 podría curar enfermedades que están acompañadas de adherencia, migración o proliferación celulares. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la integrina avß3 puedan ser útiles como un tipo novedoso de agentes antirestenóticos, agentes antiarterioscleróticos, agentes anticancerosos, agentes antiosteoporosis, agentes antiinflamatorios, agentes antiinmunitarios, y agentes para enfermedades oculares.

Además de la integrina avß3, se ha demostrado que la integrina aIIbß3 o GPIIb/IIIa, otra integrina íntimamente relacionada con la integrina avß3, está muy implicada en la agregación plaquetaria. Como los inhibidores de la integrina avß3 que también suprime la integrina aIIbß3 pueden causar efectos adversos en la reproducción, y pueden ser no apropiados para su administración repetida, se han deseado inhibidores de la integrina avß3 con alta selectividad por la integrina avß3 en oposición a la integrina aIIbß3.

Por lo que saben los autores de la presente invención, hasta ahora no se ha desarrollado ningún agente terapéutico con actividad inhibidora de la integrina avß3 altamente selectivo. Por lo tanto, en la situación actual en la que las enfermedades que implican a la integrina avß3 han aumentado con el envejecimiento de la población, es necesario desarrollar inhibidores con alta selectividad para la integrina avß3 en oposición a la integrina aIIbß3.

Hasta la fecha, se ha informado sobre muchos compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrina avß3 (véanse. el documento USP 5990145, el documento WO 98/18461, el documento WO 99/38849, el documento WO99/52872, etc.)

Por ejemplo, el documento WO 99/38849 describe ácido (2S)-2-bencenosulfonil-amino-3-[3-cloro-4-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)piperazin-1-il]benzoilamino]propanoico representado mediante la fórmula general (A-1, Ejemplo 59), e informa de que este compuesto tiene una potente actividad inhibidora de la integrina avß3 (valor CI₅₀: 3,5 nM) y actividad inhibidora de GPIIb/IIIa (valor CI₅₀: 0,2 nM o menor).

Además, el documento WO 99/52872 describe ácido (2S)-2-bencenosulfonil-amino-3-[3-fluoro-4-[[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]-piperidin-1-il]benzoilamino]propanoico representado mediante la fórmula general (A-2, Ejemplo 52), e informa de que este compuesto tiene una potente actividad inhibidora de la integrina avß3 (valor CI₅₀: 1,0 nM o menor) y actividad inhibidora de GPIIb/IIIa (valor CI₅₀: 1,0 nM o menor).

No obstante, las estructuras químicas de estos compuestos son completamente diferentes de las de los compuestos de la presente invención descritos más abajo, y estos compuestos tienen una potente actividad inhibidora de GPIIb/IIIa, que también es diferente de los compuestos de la presente invención.

Los autores de la presente invención han estudiado intensamente, y han encontrado que un compuesto alicíclico sustituido con arilo de fórmula (I) novedoso tiene una potente actividad inhibidora de la integrina avß3, y que es útil como agente preventivo o terapéutico para enfermedades en las que está implicada la integrina avß3, y han completado la presente invención.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos, un procedimiento para preparar estos compuestos, y una composición farmacéutica que lo contiene.

1. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de la siguiente fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.

siempre que (i) cuando E es un átomo de nitrógeno, Z es -CONR⁴(CH₂)_q- o -COCH₂(CH₂)_q-, (ii) en la definición anterior el grupo arilo es un grupo seleccionado entre fenilo, naftilo, fluorenilo, antolilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, benzo[b]-tienilo, benzimidazolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo y tetrahidroquinolilo, (iii) en la definición anterior el grupo aralquilo es un grupo seleccionado entre bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo, fenilpropilo, fluorofeniletilo, clorofeniletilo, cinamilo, fluorocinamilo, tienilmetilo, tieniletilo, tienilpropilo, piridilmetilo, piridiletilo, piridilpropilo y estirilo, y, (iv) en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C₁-C₆, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₇, arilo, aralquilo, amino, aminoalquilo C₁-C₆, formilamino, alquil(C₁-C₃)carbonilamino, alquil(C₁-C₆)amino, alquil(C₁-C₆)aminoalquilo C₁-C₆, dialquil(C₁-C₆)amino, dialquil(C₁-C₆)aminoalquilo C₁-C₆, arilcarbonilamino, alquil(C₁-C₆)aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, alquil(C₁-C₄)oxi, alquil(C₁-C₄)tio, alquil(C₁-C₄)sulfonilo, alquil(C₁-C₄)oxialquilo C₁-C₆, carboxilo, carboxilalquilo C₁-C₆, alquil(C₁-C₄)oxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C₁-C₆, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(C₁-C₄)carboniloxi y nitro.

2. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 1, donde U es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.

3. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 2, donde U es un grupo seleccionado entre el siguiente grupo:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.

4. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula (Ia), una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus derivados N-oxido, o uno de sus hidratos o solvatos.

siempre que en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo y el radical alquilo del grupo aralquilo puedan estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, alquiloxi C₁-C₃, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo puedan estar sustituidos opcionalmente con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, cicloalquilo C₃-C₇, arilo, aralquilo, amino, formilamino, acetilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, arilcarbonilamino, alquil(C₁-C₄)oxi, carboxilo, alquil(C₁-C₃)oxicarbonilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, nitro, trifluorometilo, acetoxi y trifluorometoxi.

5. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula (Ib), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.

siempre que en la definición anterior, el grupo alquilo, el grupo cicloalquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, y el radical alquilo del grupo aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con un átomo o grupo seleccionado entre un halógeno, alquiloxi C₁-C₃, amino e hidroxi, y el grupo arilo y el radical arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 o 2 átomos o grupos seleccionados entre halógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, cicloalquilo C₃-C₇, arilo, aralquilo, amino, formilamino, acetilamino, dimetilamino, alquil(C₁-C₄)oxi, carboxilo, hidroxi, hidroximetilo, ciano, nitro, trifluorometilo, acetoxi y trifluorometoxi.

6. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 5, donde E es -CH-, Z¹ es -CONH- o -NHCO-, y R^c4 es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus N-oxidos, o uno de sus hidratos o solvatos.

7. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 5, donde D y E son simultáneamente un átomo de nitrógeno, y Z¹ es -CONH- o -COCH₂-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.

8. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo de acuerdo con la reivindicación 5, donde D es -CH-, E es un átomo de nitrógeno, Z¹ es -CONH- o -COCH₂-, y R^c4 es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.

9. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo, que se selecciona entre

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-[1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il]aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo- pentanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1- il]-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[2-metoxi-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il] carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(4-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin- 4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(4-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-metil-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-(N'-hexilureido)-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-(2-metoxietoxicarbonilamino)-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il] carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-butoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonil- amino]-propanoico,

ácido (2S)-2-octiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-neopentiloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]car- bonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]ciclohexano]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[5-fluoro-3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo- pentanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(2-imidazolin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(4-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]carbonilaminolpropanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-13--(4,4-difluoro-1,4,56-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxo- pentanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin- 4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-etoxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-deciloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-aliloxicarbonilamino-3-[[1-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonil- amino]-propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-5-[4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico, y

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[4-[2-fluoro-5-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.

10. Un compuesto alicíclico sustituido con arilo, que se selecciona entre

ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[4-[3-(2-oxazolidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]pro- panoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[4-[3-(7H-3,4,5,6-tetrahidroazepin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-3-[[1-[2-(bencilaminocarbonil)amino-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-il]-carbonilamino]-2-(bencil- oxicarbonilamino)propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[N-[8-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminofenil]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]carbamoil]propanoico,

ácido (2S)-2-etoxicarbonilamino-3-[[8-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-8-azabiciclo [3,2,1]octan-3-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-3-[[1-[5-fluoro-3-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminofenil]piperidin-4-il]carbonilamino]-2-(isobutoxicarbonilamino)propanoico,

ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-5-[4-[5-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)amino-2-metoxifenil]-piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

(25)-5-[4-[2-fluoro-5-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)amino]piperazin-1-il]-2-(isobutoxicarbonilamino)-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-butoxicarbonilamino-5-[4-[4-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminopiridin-2-il]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(1H-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diazepin-2-il)aminopiridin-2-il]piperi- din-4-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[1-[4-(2-imidazolin-2-il)aminopiridin-2-il]piperidin-4-il]carbonilamino]- propanoico,

ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-3-[[4-[4-(2-imidazolin-2-il)aminopiridin-2-il]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[[2,6-dimetil-4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[2,5-dimetil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-5-[2,6-dimetil-4-[3-(5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminofe- nil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[3,5-dimetil-4-[3-(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofe- nil]piperazin-1-il]-5-oxopentanoico,

ácido (2S)-2-hexiloxicarbonilamino-3-[[3,5-dimetil-4-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil] piperazin-1-il]carbonilamino]-propanoico,

ácido (2S)-2-isobutoxicarbonilamino-3-[[2,2-dimetil-4-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]piperazin-1-il]-carbonilamino]propanoico,

ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-5-[2-metil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)aminofenil]-piperazin-1-il]-5-oxopentanoico, y

ácido (2S)-2-isopropoxicarbonilamino-5-(3-metil-4-[3-(5-fluoro-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-aminofenil]pi- perazin-1-il]-5-oxopentanoico,

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus hidratos o solvatos.

11. Una composición farmacéutica, que comprende como ingrediente activo un compuesto alicíclico sustituido con arilo como se ha mostrado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus N-oxidos, o uno de sus hidratos o solvatos.

12. composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que se utiliza en la prevención y/o tratamiento de una reestenosis tras ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal, enfermedades inflamatorias, aterosclerosis, adherencia intraperitoneal, metástasis cancerosa o infecciones virales.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la reestenosis tras ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal, enfermedades inflamatorias, aterosclerosis, adherencia intraperitoneal, metástasis cancerosa o infecciones virales.

14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la reestenosis tras ACTP o injerto vascular, angina, infarto de miocardio, aterosclerosis, cáncer, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad Paget, osteítis deformans, artritis, enfermedad periodontal, enfermedades inflamatorias, aterosclerosis, adherencia intraperitoneal, metástasis cancerosa o infecciones virales.