Un procedimiento para producir un clorhidrato de compuesto imida de fórmula (2):

**Fórmula**

o un enantiómero del mismo, que consiste en tratar un compuesto de fórmula (1): **Fórmula**

o un enantiómero del mismo con una solución acuosa al 1,8 - 5,0% de ácido clorhídrico en acetona, donde se usan de 0,9 a 3 equivalentes de ácido clorhídrico por 1 equivalente de compuesto (1), seguido de cristalización del compuesto resultante.

Procedimiento para producir un compuesto imida

La presente invención se relaciona con un procedimiento para producir un compuesto imida de fórmula (2) o un enantiómero del mismo, que es útil como substancia psicotrópica.

Se ha dicho que se puede producir el clorhidrato del compuesto imida de la anterior fórmula (2) tratando un compuesto imida en forma libre de fórmula (1) :

con una solución de cloruro de hidrógeno y 2-propanol en acetona y cristalizando el compuesto resultante. Sin embargo, dicho procedimiento no es suficiente para un procedimiento industrial desde el punto de vista de la disponibilidad y de la manejabilidad de los reactivos que se han de usar en él (cf., JP-A-5-17440) .

Un objeto de la presente invención es proporcionar un excelente procedimiento industrial para producir el anterior 20 clorhidrato del compuesto imida.

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos con objeto de resolver los problemas antes mencionados y han visto que se puede obtener el clorhidrato del compuesto imida de la anterior fórmula (2) con una alta calidad y un alto rendimiento en condiciones de reacción moderadas y simples tratando el compuesto de la anterior fórmula

(1) con una solución acuosa de ácido clorhídrico en un solvente hidrofílico y cristalizando el compuesto resultante, y han llevado a cabo la presente invención.

A saber, la presente invención se relaciona con lo siguiente:

[1] Un procedimiento para producir un clorhidrato de un compuesto imida de fórmula (2) :

o un enantiómero del mismo, que consiste en tratar un compuesto de fórmula (1) :

o un enantiómero del mismo con una solución acuosa al 1, 8 - 5, 0% de ácido clorhídrico en acetona como solvente hidrofílico, donde se usan de 0, 9 a 3 equivalentes de ácido clorhídrico por 1 equivalente de compuesto (1) , y en cristalizar el compuesto resultante.

[2] El procedimiento para producir el clorhidrato del compuesto imida según [1], donde la solución acuosa de ácido clorhídrico es una solución acuosa al 3, 0 – 5, 0% de ácido clorhídrico.

Se pueden producir el clorhidrato del compuesto imida de la anterior fórmula (2) o un enantiómero del mismo (a los que a partir de aquí se hará referencia simplemente de manera ocasional como el clorhidrato del compuesto imida de fórmula (2) o el clorhidrato del compuesto imida (2) ) tratando una solución del compuesto de la anterior fórmula

(1) o un enantiómero del mismo (a los que a partir de aquí se hará referencia simplemente de manera ocasional como el compuesto de fórmula (1) o el compuesto (1) ) en acetona como solvente hidrofílico, donde se usan de 0, 9 a 3 equivalentes de ácido clorhídrico por 1 equivalente de compuesto (1) , con una solución acuosa al 1, 8 - 5, 0% de ácido clorhídrico y cristalizando el compuesto resultante. Se puede producir el compuesto de fórmula (1) según el método descrito en JP-A-5-17440.

El solvente hidrofílico es acetona.

Normalmente se usa el solvente hidrofílico en una cantidad de 3 a 100 veces (en peso) la cantidad del compuesto (1) , preferiblemente en una cantidad de 5 a 30 veces (en peso) la cantidad del compuesto (1) y más preferiblemente en una cantidad de 7 a 15 veces (en peso) la cantidad del compuesto (1) .

La temperatura para la disolución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico es habitualmente de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 25°C a la temperatura de reflujo y más preferiblemente de 45°C a la temperatura de reflujo.

La concentración de cloruro de hidrógeno en la solución acuosa de ácido clorhídrico es del 1, 8 al 5, 0%. La concentración de cloruro de hidrógeno en la solución acuosa de ácido clorhídrico es preferiblemente de aproximadamente el 3, 0 al 5, 0% de la solución acuosa de ácido clorhídrico, desde el punto de vista de (i) la cantidad del solvente hidrofílico contenido en los cristales del clorhidrato del compuesto imida, (ii) la cantidad de las impurezas contenidas en los cristales del clorhidrato del compuesto imida y (iii) el rendimiento (véase la Tabla 1) .

Los equivalentes de ácido clorhídrico que se han de utilizar son de 0, 9 a 3 equivalentes, preferiblemente de 1, 0 a 2, 0 equivalentes, más preferiblemente de 1, 0 a 1, 3 equivalentes, por un equivalente del compuesto (1) .

La temperatura para el tratamiento del compuesto (1) con una solución acuosa de ácido clorhídrico en un solvente hidrofílico y la cristalización del compuesto resultante no está necesariamente especificada, y estos procedimientos pueden ser llevados a cabo bajo enfriamiento o calentamiento. La temperatura de reacción es normalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 25°C a la temperatura de reflujo y más preferiblemente de 50°C a la temperatura de reflujo.

El método de mezcla de una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico y de una solución acuosa de ácido clorhídrico no está necesariamente especificado. Por ejemplo, se ejemplifican un método de adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico a una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico, un método de adición de una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico a una solución acuosa de ácido clorhídrico, un método de adición simultánea tanto de una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico como de una solución acuosa de ácido clorhídrico al recipiente del reactor, un método de adición de una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico y un solvente hidrofílico a una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico, un método de adición de una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico a una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico y un solvente hidrofílico, etc..

El tiempo necesario para mezclar una solución del compuesto (1) en un solvente hidrofílico y una solución acuosa de ácido clorhídrico no está necesariamente especificado. Por ejemplo, se ejemplifican un método de mezcla de ambas soluciones a la vez y un método de mezcla añadiendo uno de ellos al otro empleando un período de tiempo prolongado. Normalmente, se emplea un método de mezcla añadiendo uno de ellos al otro durante un período de Se separan los cristales del clorhidrato del compuesto imida precipitados por el tratamiento con ácido clorhídrico

mediante un método convencional, por ejemplo por filtración, para obtener el clorhidrato del compuesto imida de la anterior fórmula (2) . La temperatura de la suspensión de reacción antes de la filtración no está necesariamente especificada, y normalmente se lleva a cabo la filtración después de cristalizar suficientemente la suspensión de reacción por enfriamiento o calentamiento. La temperatura para mantener la suspensión de reacción es habitualmente de -20°C a 60°C, preferiblemente de -10°C a 25°C, más preferiblemente de 0 a 10°C.

Se puede obtener el clorhidrato del compuesto imida (2) así separado en forma libre de solvente por desecación. El método de desecación no está necesariamente especificado y puede consistir, por ejemplo, en desecación a presión reducida, desecación a presión atmosférica o desecación con aireación de gas inerte, tal como nitrógeno, o flujo de aire. La temperatura de desecación no está necesariamente especificada, y se lleva a cabo la desecación bajo

enfriamiento o calentamiento, preferiblemente a una temperatura de 0 a 50°C.

Se sabe que el clorhidrato del compuesto imida representado por la anterior fórmula (2) es útil como agente para el tratamiento de la esquizofrenia, etc. (cf., JP-A-5-17440) .

Utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico, que se obtiene fácilmente y es excelente en cuanto a seguridad y operabilidad, sin necesidad de producirla a partir de un ácido clorhídrico gaseoso y un solvente mezclándolos como un sistema de ácido clorhídrico/solvente, resulta posible la producción industrialmente ventajosa del clorhidrato del compuesto imida.

La presente invención es ilustrada con más detalle mediante Ejemplos, pero no se ha de considerar que la presente invención se limite a ellos.

Ejemplo 1

Se disolvió (1R, 2S, 3R, 4S) -N-[ (1R, 2R) -2-[4- (1, 2-benzisotiazol-3-il) -1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2, 3biciclo[2.2.1]heptanodicarboxiimida... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un clorhidrato de compuesto imida de fórmula (2) :

o un enantiómero del mismo, que consiste en tratar un compuesto de fórmula (1) :

o un enantiómero del mismo con una solución acuosa al 1, 8 – 5, 0% de ácido clorhídrico en acetona, donde se usan de 0, 9 a 3 equivalentes de ácido clorhídrico por 1 equivalente de compuesto (1) , seguido de cristalización del compuesto resultante.

2. El procedimiento para producir el clorhidrato del compuesto imida según la reivindicación 1, donde la solución acuosa de ácido clorhídrico es una solución acuosa al 3, 0 – 5, 0% de ácido clorhídrico.