El uso de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la semaforina,

que se obtiene mediante cultivo de Penicillium sp. cepa SPF-3059 y que se representa por la fórmula [22]:**Fórmula**

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la fabricación de un medicamento para uso como un ingrediente activo en un agente terapéutico o preventivo para suprimir la muerte de las células nerviosas en una lesión isquémica del nervio por un trastorno isquémico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a agentes terapéuticos o preventivos para las lesiones nerviosas isquémicas, que contienen como ingrediente activo un compuesto obtenido cultivando Penicillium sp. cepa SPF-3059 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Técnica anterior

Se ha publicado que la isquemia está implicada en algunas enfermedades citopáticas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico. Se considera también que el trastorno isquémico está implicado en enfermedades de los nervios retinianos tales como glaucoma, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la arteria retiniana ramificada, oclusión de la vena retiniana central, oclusión de la vena retiniana ramificada, neuropatía óptica isquémica, retinopatía diabética, degeneración macular y retinopatía del prematuro.

(1) Glaucoma El glaucoma es una enfermedad de la retina que tiene una incidencia del 3, 5 % entre las personas mayores de 40 años, y se estima que tienen glaucoma 1, 92 millones de pacientes en Japón y 105 millones de pacientes en el mundo. El síntoma principal es el aumento de la presión intraocular, y se producen atrofia retiniana y retracción de la papila óptica. El glaucoma tiene un mal pronóstico y puede llevar a la ceguera en el peor de los casos, y es la cuarta causa de ceguera en Japón, y en Estados Unidos se describen tantos como 120.000 pacientes al año.

Puesto que el aumento de la presión intraocular es un síntoma principal del glaucoma, se han desarrollado un gran número de fármacos que se dirigen a reducir la presión intraocular. Estos fármacos se pueden clasificar en cinco tipos: agentes parasimpaticomiméticos, agentes simpaticomiméticos, agentes β-simpaticolíticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica y agentes hiperosmóticos de acuerdo con la diferencia en el sitio de acción, pero todos estos agentes presentan una eficacia farmacológica por reducción de la presión intraocular. El pronóstico sigue siendo malo y el nervio óptico se daña en algunos casos, incluso cuando se reduce la presión intraocular. En adición, se han descrito muchos casos de glaucoma sin aumento de la presión intraocular, concretamente glaucoma de baja tensión, y se estima que el número de pacientes con glaucoma de baja tensión es de un millón, mientras que el de glaucoma asociado con aumento de la presión intraocular se estima que es de 2 a 3 millones en los Estados Unidos. Por consiguiente, se esperan fármacos que no se dirijan a reducir la presión intraocular sino que tengan directamente un efecto protector para las células del nervio óptico.

(2) Oclusión de la arteria retiniana central La oclusión de la arteria retiniana central es una enfermedad desarrollada cuando se aloja un trombo en un punto de paso en la lámina cribosa de la arteria retiniana central. Como un síntoma, se presenta una caída repentina y unilateral de la agudeza visual y se produce una atrofia del nervio óptico. A diferencia de la isquemia crónica, no se observa después angiogénesis. Debido a que la arteria retiniana central es la arteria terminal, la isquemia aguda que dura de 30 a 40 minutos produce un cambio irreversible y lleva a la necrosis de la retina. Por lo tanto, el pronóstico de visión es malo en el caso de la oclusión completa.

El tratamiento consiste en realizar un masaje del ojo inmediatamente después de darse cuenta del síntoma y en intentar la reanudación del flujo sanguíneo. Como terapia farmacológica, se utilizan uroquinasa + dextrano para la trombolisis y prostaglandina E1 (alprostadil) para la vasodilatación y/o para la prevención de la trombogénesis.

(3) Oclusión de la arteria retiniana ramificada

La oclusión de la arteria retiniana ramificada es una enfermedad en la que se aloja un trombo en una parte de la ramificación intraocular y se desarrolla un trastorno solamente en el área controlada por ella. Se realiza el tratamiento de modo similar al de la oclusión de la arteria retiniana central.

(4) Oclusión de la vena retiniana central / Oclusión de la vena retiniana ramificada

Tanto la oclusión de la vena retiniana central, que se clasifica en retinopatía hemorrágica y retinopatía de estasis venosa según la presencia o ausencia de hemorragia, como la oclusión de la vena retiniana ramificada son causadas por un trombo que se forma en la lámina cribosa.

La retinopatía hemorrágica es común entre las personas ancianas, y es causada por esclerosis arterial en más de la mitad de los casos. Como síntoma, la hemorragia tipo llama se extiende a lo largo de las fibras nerviosas desde la papila óptica en la corteza de la retina, y se produce una reducción notable de la visión.

Como tratamiento, se utilizan uroquinasa + dextrano de forma similar a la de la oclusión de la arteria retiniana central y se utiliza sulfonato sódico de carbazocromo o mesilato de guanilhidrazona de adrenocromo para reforzar los vasos sanguíneos. Se realiza también la fotocoagulación por láser para prevenir el edema retiniano de la mácula o la angiogénesis.

En cuanto a la retinopatía por estasis venosa, se conoce una causada por inflamación y una causada por esclerosis arterial, y la primera es común entre las personas jóvenes mientras que la última es común entre las personas ancianas. Como un síntoma, aparece una fuerte dilatación y sinuosidad de las venas y además, aparece flare (acumulación de proteínas) de la papila óptica, pero la reducción de la agudeza visual es ligera en comparación con el tipo hemorrágico.

Como tratamiento, se realiza una terapia seca igual que para el tipo hemorrágico, pero no se utiliza la fotocoagulación por láser.

(5) Neuropatía óptica isquémica La neuropatía óptica isquémica es una enfermedad en la que tiene lugar la necrosis de los nervios ópticos por oclusión de los vasos sanguíneos nutrientes y aparece la disfunción de la actividad visual, y se llama también neuropatía óptica isquémica anterior.

Se divide, según las causas, en neuropatía por arteritis temporal y neuropatía óptica isquémica idiopática desarrollada por enfermedades sistémicas tales como esclerosis arterial, hipertensión y diabetes mellitus.

Solamente se utiliza terapia farmacológica. Se utiliza un esteroide (prednisolona) para mejorar el flujo sanguíneo alrededor de la lámina cribosa, se utiliza un depresor de la presión intraocular (inhibidor de la anhidrasa carbónica, acetazolamida) para reducir el edema, y se utilizan las vitaminas B1 y B12 para estimular el nervio.

(6) Retinopatía diabética La retinopatía diabética se desarrolla después de una hiperglucemia persistente durante varios años o más, la cual produce oclusión de los vasos capilares por degeneración de las células endoteliales de los vasos capilares, necrosis, trombogénesis, y aumento de la capacidad de coagulación sanguínea y lleva a un estado isquémico. Esta enfermedad aparece en el 39 % de los pacientes con enfermedad insulino-dependiente y en el 47 % de los pacientes con enfermedad insulino-independiente, y se estima que el número de pacientes en Japón es de aproximadamente 600.000.

Como tratamiento, se controla sistémicamente el nivel de glucosa en la etapa simple, se utiliza un agente que mejora los vasos sanguíneos y una estreptoquinasa-estreptodornasa (Varidasa) en el caso asociado con hemorragia, y se realiza la fotocoagulación panretiniana en la etapa preproliferativa. Además, se realiza una operación en el cuerpo vítreo cuando tiene lugar un desprendimiento de retina por tracción en la etapa proliferativa. No hay disponibles fármacos que se dirijan a la protección del nervio retiniano, y se utilizan sólo de forma secundaria el succinato cálcico de tocoferol (vitamina E) , y el acetato de tocoferol (Juvela) . Por lo tanto, se espera el desarrollo de un nuevo fármaco que alivie el trastorno isquémico.

(7) Degeneración macular El área macular es la parte de la retina en la que pasa el eje óptico y es un área importante que lleva el centro del campo visual y que determina la agudeza visual. Degeneración macular es una denominación genérica de síntomas que causan anormalidades en esta parte, y se conocen principalmente cinco enfermedades. Esto es, se clasifica en coriorretinitis central grave, coriorretinopatía central exudativa, degeneración macular disciforme senil, degeneración macular atrófica senil y maculopatía de interfase vitreorretiniana idiopática.

La coriorretinitis central grave y la coriorretinopatía... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la semaforina, que se obtiene mediante cultivo de Penicillium sp. cepa SPF-3059 y que se representa por la fórmula [22]:

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la fabricación de un medicamento para uso como un ingrediente activo en un agente terapéutico o preventivo para suprimir la muerte de las células nerviosas en una lesión isquémica del nervio por un trastorno isquémico.

2. El uso de un compuesto o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento según la reivindicación 1, en el que el trastorno isquémico es embolia cerebral, isquemia cerebral transitoria, síndrome del robo de la subclavia, síndrome de Wallenberg (síndrome medular lateral) , trombosis cerebral, infarto lacunar, déficit neurológico isquémico reversible, infarto cerebral, enfermedad de moyamoya (oclusión del círculo de Willis) , encefalopatía hipóxica, trombosis de los senos venosos o isquemia postoperatoria de la médula espinal.

3. El uso de un compuesto o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento según la reivindicación 1, en el que el trastorno isquémico es glaucoma, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la arteria retiniana ramificada, oclusión de la vena retiniana central, oclusión de la vena retiniana ramificada, neuropatía óptica isquémica, retinopatía diabética, degeneración macular o retinopatía del prematuro.

4. El uso de un compuesto o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento según la reivindicación 1, en el que el trastorno isquémico es retinopatía diabética.

5. Un compuesto que tiene actividad inhibidora de la semaforina, que se obtiene mediante cultivo de Penicillium sp. cepa SPF-3059 y que se representa por la fórmula [22]:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para uso como un ingrediente activo en un agente terapéutico o preventivo para suprimir la muerte de las células nerviosas en una lesión isquémica del nervio por un trastorno 25 isquémico.

6. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como un ingrediente activo en un agente terapéutico o preventivo según la reivindicación 5, en el que el trastorno isquémico es embolia cerebral, isquemia cerebral transitoria, síndrome del robo de la subclavia, síndrome de Wallenberg (síndrome medular lateral) , trombosis cerebral, infarto lacunar, déficit neurológico isquémico reversible, infarto cerebral, enfermedad de moyamoya (oclusión del círculo de Willis) , encefalopatía hipóxica, trombosis de los senos venosos o isquemia postoperatoria de la médula espinal.

7. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como un ingrediente activo en un agente terapéutico o preventivo según la reivindicación 5, en el que el trastorno isquémico es glaucoma, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la arteria retiniana ramificada, oclusión de la vena retiniana central, oclusión de la vena retiniana ramificada, neuropatía óptica isquémica, retinopatía diabética, degeneración macular o retinopatía del prematuro.

8. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como un ingrediente activo en un agente terapéutico o preventivo según la reivindicación 5, en el que el trastorno isquémico es retinopatía diabética.

FIG. 1