Un derivado de heteroarilo de fórmula (1) :

o R1_W1_0-W-At1_w>--0'W-Ar2 (1)

en la que el anillo Z es un grupo de fórmula (7) :

'ó

R1 es un grupo carboxilo; W 1 es metileno o un metileno sustituido con 1 a 2 alquilos que tienen de 1 a 3 átomos de carbono;

W2

es metileno;

Ar1

es 1, 3-01 , 4-fenileno; W3 es propenileno o propileno;

W4

es un enlace sencillo, _NR 10_, _NR 10_W_, un alquileno C1-C1Q de cadena lineal o cadena ramificada, un alquileno C3-C1Q ~ue tiene una estructura cíclica, o un alquenileno Cz-Cs, en el que cada R o es un átomo de hidrógeno; un alquilo C1-C10 de cadena lineal; o un alquilo C3-C1O que tiene una estructura cíclica; yen el que W es un alquileno C1-C1Q de cadena lineal o cadena ramificada o un alquileno C3-C10 que tiene una estructura cíclica;

Ar2 es fenilo o un fenilo sustituido con un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Nuevo derivado de heteroarilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de heteroarilo que tiene actividad antidiabética o a una de sus sales. Más concretamente, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de heteroarilo que tiene actividad antidiabética que mejora la resistencia a la insulina y controla el nivel de glucosa en sangre de una manera más segura. Más concretamente, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de heteroarilo que simula la actividad de los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas PPARa, PPARy o PPARa/y, o que regula la aclividad de acción de PPARa/y.

Antecedentes de la técnica El número de pacientes con diabetes mellitus ha ido creciendo a ritmo constante debido al reciente cambio en el estilo de vida. Según la investigación realizada en 1997 en Japón, se especula que la cifra de personas diagnosticadas como posibles pacientes de diabetes mellitus es de 6, 9 millones, siendo el número de personas que no se pueden descartar como posibles pacientes de diabetes mellitus de 6, 8 millones. La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus en Japón padecen la diabetes mellitus de tipo 2, y sus afecciones patológicas básicas son la reducción de la producción de insulina y la resistencia a la insulina, habiéndose desarrollado medicamentos contra cada una de estas afecciones.

Los agentes de sulfonilurea (SU) se conocen desde hace mucho tiempo y se usan ampliamente para la mejora de la reducción de la producción de insulina. Sin embargo, se sabe que tienen un riesgo de hipoglucemia como efecto secundario grave y además que pueden provocar obesidad a los pacientes.

Por otro lado, los agentes de tiazolidindiona se conocen como agentes que mejoran la resistencia a la insulina.

La troglitazona se empezó a comercializar como un agente de tiazolidindiona, pero produjo daños hepáticos graves, por lo que se suspendió su venta. En Japón, la pioglitazona se ha usado clínicamente en la actualidad, pero según la información publicada, produjo insuficiencia cardiaca debida al aumento del volumen plasmático en la circulación como efecto secundario grave, y por lo tanto, en octubre de 2000, se emitió información urgente de seguridad sobre la pioglitazona, anunciando que era necesario prestar atención a la insuficiencia cardiaca y al edema en relación con la misma. En cuanto a la rosiglitazona, que ha sido ampliamente usada en los países occidentales, se ha publicado información sobre efectos secundarios tales como infección de vías respiratorias altas, anemia, edema, aumento de peso, etc., y todavía no se encuentra en el mercado ningún agente de tiazolidindiona que no presente problemas relativos al daño hepático o efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular.

Se cree que los agentes de tiazolidindiona presentan actividad antidiabética mediante la activación de PPARy. Se sabe que PPAR tiene subtipos tales como, a, y, Ó, (~) , etc., y se considera que los agentes de fibrato (por ejemplo, clorfibrato, fenofibrato, etc.) que se han usado como agentes antidislipidémicos presentan sus actividades farmacológicas mediante la activación de PPARa. Recientemente, se ha informado de la mejora de la resistencia a la insulina mediante la administración de un activador de PPARa a modelos animales (cf., Journal of Biological Chemislr y , vol. 275, pág 16638, 2000) , Y cada vez hay mayores posibilidades de que los activado res de PPARa puedan demostrar una eficacia no sólo contra la hiperlipidemia, sino también contra la diabetes mellitus.

Muchos de los compuestos que activan a PPARy, o tanto a PPARa como a PPARy, tales como isoxazolidedionas, aparecen publicados al margen de los agentes de tiazolidindiona (cf., Journal of Medicinal Chemisfr y , 43, p. 527, 2000) , pero todavía no se han confirmado su eficacia ni seguridad en el campo clínico. Actualmente, se desea contar con agonistas de PPARa, agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/y o reguladores de la activación de PPARa/y que tengan una buena actividad antidiabética y una alta seguridad.

Además, se conocen medicinas contra la diabetes que tienen un grupo pirrol (véase, JP-A-2002-121.186, WO 02/085851, WO 2004/048341) , pero todavía no se ha publicado información sobre su eficacia y seguridad en el campo clínico.

Revelación de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un agente para prevenir o tratar la diabetes mellitus que muestre aclividad aclivadora de PPARa, actividad aclivadora de PPARy o actividad aclivadora de PPARa/y, y que mejore la resistencia a la insulina y muestre además una elevada seguridad.

Los presentes inventores han estudiado en profundidad, y han descubierto un nuevo derivado de heteroarilo que mejora la hiperglucemia mediante la activación de PPARa, PPARy o PPARa/y, mediante la mejora de la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia, y que muestra además una buena seguridad y es útil en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus, y finalmente, han conseguido crear la presente invención.

Concretamente, la presente invención proporciona lo siguiente:

[1] Un derivado de heteroarilo de fórmula (1) :

o R1-W1_O-W-Ar1_W3--@'W-Ar2

(1)

en el que el anillo Z es un grupo de fórmula (7) :

'ó

. (7)

Res un grupo carboxilo;

W1 es metileno o un metileno sustituido con 1 a 2 alquilos que tienen de 1 a 3 átomos de carbono; W2 es metileno;1

Ar es 1, 3-o 1, 4-fenileno;

W3

es propenileno o propileno; vv" es un enlace sencillo, _NR10_, _NR10_W_, un alquileno C1-C1Q de cadena lineal o cadena ramificada, un alquileno C3-C1Q que tiene una estructura cíclica, o un alquenileno C2-CS, en el que cada Res un átomo de hidrógeno; un alquilo C1-C10 de cadena lineal; un alquilo C3-C1Q que tiene una 20 estructura cíclica; yen el que W es un alquileno C1-C1Q de cadena lineal o cadena ramificada o un alquileno C3-C1Q que tiene una estructura cíclica;

Ares fenilo o un fenilo sustituido con un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

[2] El derivado de heteroarilo según [1] anterior, que es un compuesto de la siguiente fórmula:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

[3] Una composición farmacéutica que comprende un derivado de heteroarilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según lo establecido en [1] o [2] anteriores y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención se refiere al nuevo derivado de heteroarilo y a una de sus sales, etc. que se presenta a continuación.

Con respecto al derivado de heteroarilo de fórmula (1) de la presente invención, las definiciones de dicha fórmula se explican más detalladamente más adelante.

Para vv" y W, el alquileno C1-C10 de cadena lineal o cadena ramificada y el alquileno C3-C1Q que tiene una estructura cíclica es, preferentemente, un alquileno C1-C4 de cadena lineal o ramificada o un alquileno C3-C4 que tiene una 45 estructura cíclica. El alquileno C1-C4 de cadena lineal o cadena ramificada incluye, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, 1-metilmetileno, 1-etilmetileno, 1-propilmetileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1-etiletileno, etc., siendo preferentemente uno entre metileno y etileno. El alquileno C3-C4 que tiene una estructura cíclica es an alquileno de las siguientes fórmulas (12) :

(12) .

Para W, el alquenileno CrCs es, preferentemente, un alquenileno Cr C4. El alquenileno Cr C4 incluye, por ejemplo, un alquenileno Cr C4 de cadena lineal o cadena ramificada, tal como cis-o trans-vinileno, cis-o trans-1-propenileno, cis

o trans-2-propenileno, cis-o trans-1-butenileno, cis-o trans-2-butenileno, trans-1-metil-vinileno, trans-1-etil-vinileno, trans-1-metil-1-propenileno, trans-2-metil-1-propenileno, etc. y, preferentemente, uno es cis-o trans-vinileno.

Para R10 el alquilo C1-C10 de cadena lineal o el alquilo C3-C1Q que tiene una estructura cíclica es, preferentemente, un alquilo C1-C5 de cadena lineal o un alquilo C3-C5 que contiene una estructura cíclica, tal como metilo, etilo, 2-propilo.

El "profármaco" significa un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de heteroarilo de fórmula (1) :

o R1_W1_0-W-At1_w>--0'W-Ar2 (1)

en la que el anillo Z es un grupo de fórmula (7) :

'ó

(7)

R1 es un grupo carboxilo; W 1 es metileno o un metileno sustituido con 1 a 2 alquilos que tienen de 1 a 3 átomos de carbono;

W2

es metileno;

Ar1

es 1, 3-01 , 4-fenileno; W3 es propenileno o propileno;

W4

es un enlace sencillo, _NR 10_, _NR 10_W_, un alquileno C1-C1Q de cadena lineal o cadena ramificada, un alquileno C3-C1Q ~ue tiene una estructura cíclica, o un alquenileno Cz-Cs, en el que cada R o es un átomo de hidrógeno; un alquilo C1-C10 de cadena lineal; o un alquilo C3-C1O que tiene una estructura cíclica; yen el que W es un alquileno C1-C1Q de cadena lineal o cadena ramificada o un alquileno C3-C10 que tiene una estructura cíclica;

Ar2 es fenilo o un fenilo sustituido con un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un alcoxilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El derivado de heteroarilo según la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de heteroarilo o una de sus sales farmacéuticamente 30 aceptables según lo establecido en la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.