Un compuesto de adenina representado por la fórmula general (1):

**Fórmula**

donde

El anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático mono- o bicíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heteroaromáticomono- o bicíclico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 o 1átomos de oxígeno y 0 o 1 un átomos de azufre,

n es un número entero seleccionado entre 0 a 2, m es un número entero seleccionado entre 1 o 2,

R es un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o nosustituido, un grupo alcoxi sustituido o no sustituido, o un grupo amino sustituido o no sustituido, y cuando n es 2, losR pueden ser iguales o diferentes,

X1 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR1 (donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo) o unenlace sencillo,

Y1 es un enlace sencillo, alquileno que puede estar sustituido con un grupo oxo, o un grupo divalente de la fórmulade más abajo:

(donde r1 y r2 son independientemente un número entero seleccionado entre 1 a 3),

Y2 es alquileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo oxo,

oxialquileno, cicloalquileno, oxicicloalquileno, un grupo divalente de un heteroanillo monocíclico que contiene 1 o 2heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 1 o 2 átomos de nitrógeno donde dicho átomo de nitrógenopuede estar sustituido, átomos de oxígeno y átomos de azufre donde dicho o dichos átomos de azufre se puedenoxidar con 1 o 2 átomos de oxígeno, o un grupo divalente de la fórmula de más abajo.

Compuesto de Adenina y Uso del Mismo

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de adenina como se define en las reivindicaciones que es útil como agente profiláctico o terapéutico para enfermedades virales, enfermedades alérgicas, etc.

Técnica Anterior

El interferón es una proteína endógena que juega un importante papel en el sistema inmunitario de los mamíferos, forma parte del mecanismo defensivo no específico in vivo y participa también enormemente en el mecanismo defensivo específico in vivo. De hecho, el interferón ha sido utilizado en el campo clínico como agente terapéutico para enfermedades virales, tales como la hepatitis B y C, etc. Se han desarrollado compuestos orgánicos de bajo peso molecular que inducen la biosíntesis de dicho interferón (inductores de interferón) en forma de una preparación de interferón en la siguiente generación. Se ilustran derivados de imidazoquinolina (véase la Publicación de Patente Europea A 145340) , derivados de adenina (véanse el documento WO 98/01448 y el documento WO 99/28321) , etc. Por ejemplo, el Imiquimod, un derivado de imidazolina se utiliza en el campo clínico como agente antiviral externo para la verruga genital. Por cierto, las células T que juegan el papel clave de la respuesta inmunológica in vivo se clasifican en dos clases, células Th1 y células Th2. En el organismo de pacientes que padecen enfermedades alérgicas, citoquinas tales como la interleuquina 4 (IL-4) , la interleuquina 5, (IL-5) , etc. son secretadas excesivamente desde las células Th2 y por lo tanto, se espera que el compuesto que suprime la respuesta inmunitaria de las células Th2 se convierta en un agente terapéutico para las enfermedades alérgicas. Se sabe que los derivados de imidazoquinolina y los derivados de adenina anteriores tienen no solo una actividad inductora de interferón, sino también tienen una actividad supresora de la producción de interleuquina 4, (IL-4) e interleuquina 5 (IL-5) . De hecho se sabe que estos derivados son eficaces contra enfermedades alérgicas en modelos animales. El documento WO 02/085905 describe compuestos íntimamente relacionados estructuralmente. Los compuestos en D1 pierden todos el residuo Y1-Q1. Los compuestos se utilizan como inductores de interferón y de este modo se utilizan como agentes antivirales y anti-cancerosos (parr. 4) . Se describe la administración transdérmica y por tanto tópica (parr. 184) . En el ejemplo 94 se ha demostrado que los compuestos tienen actividad terapéutica en el tratamiento de la dermatitis de contacto humana. Los documentos WO 02/085905, JP 11 193282, EP 1 043 021 y EP 0 882 727 describen todos compuestos íntimamente relacionados estructuralmente como inductores de la síntesis de interferón. El documento WO 2005/025583 hace referencia análogos de adenina que son ligandos de TLR-7 y por tanto inmunomoduladores. Los compuestos difieren de los de la presente solicitud en el residuo Y1-Q1 perdido o en el residuo Q2 perdido. Sin embargo, existe inquietud por los efectos adversos generalizados debidos a la actividad inductora de interferón tales como fiebre, enfermedades de tipo interferón cuando estos derivados se administran como agente antialérgico.

Descripción de la Invención

El problema que va a ser resuelto por la presente invención es proporcionar un medicamento administrable tópicamente que está caracterizado por la supresión de los efectos adversos generalizados ocasionados por la actividad inductora de interferón. Esto es, la presente invención proporciona un compuesto de adenina como se define en las reivindicaciones 1-8 que está caracterizado por ser metabolizado rápidamente para cambiar a un compuesto menos activo cuando se administra tópicamente, y un medicamento administrable tópicamente que contiene este compuesto como ingrediente activo, que se utiliza en la terapia contra enfermedades virales, cáncer o enfermedades alérgicas, cuya actividad farmacológica generalizada se reduce. Los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente con el fin de obtener un agente terapéutico y profiláctico para deficiencias inmunitarias tales como enfermedades alérgicas que muestra un efecto excelente en la zona aplicada y no muestra efectos adversos generalizados, cuando se utiliza externamente en forma de linimentos

o aerosoles útiles para enfermedades tales como el asma, etc. y como resultado han encontrado que los compuestos de adenina de la presente invención como se define en las reivindicaciones muestran un efecto sorprendentemente excelente sobre animales modelados patológicamente y está caracterizado por ser rápidamente metabolizado en la zona aplicada o el organismo a un compuesto menos activo. Es decir, los compuestos de la presente invención tienen una actividad farmacológica generalizada reducida y son útiles como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades virales, cáncer, enfermedades alérgicas, etc. La presente invención se completó basándose en los descubrimientos anteriores.

Breve Descripción de las Figuras

La Fig. 1 muestra la actividad anti-HSV de un compuesto del Ejemplo 20, contra un animal sometido a modelado patológico infectado con HSV-2 en su vagina.

El Compuesto A se extendió en una vagina de un ratón hembra (BALB/c) al que se había administrado previamente Depo-Provera, y al día siguiente, se infectó la vagina con HSV-2. Nueve días después, se observó y se comparó la tasa de supervivencia o muerte de los ratones.

Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención

La presente invención se refiere a

[1] Un medicamento administrable tópicamente que contiene un compuesto de adenina representado por la fórmula general (1) :

donde el Anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático mono- o bicíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heteroaromático mono- o bicíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 o 1 átomos de oxígeno y 0 o 1 un átomos de azufre,

n es un número entero seleccionado de 0 a 2, m es un número entero seleccionado de 1 a 2, R es un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alcoxi sustituido o no sustituido, o un grupo amino sustituido o no sustituido, y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes, X1 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR1 (donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo)

o un enlace sencillo, Y1 es un enlace sencillo, alquileno que puede estar sustituido con un grupo oxo, o un grupo divalente de la fórmula de más abajo:

(donde r1 y r2 son independientemente un número entero seleccionado entre 1 a 3) ,

Y2 es alquileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo oxo, oxialquileno, cicloalquileno, oxicicloalquileno, un grupo divalente de un heteroanillo monocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 1 o 2 átomos de nitrógeno donde dicho átomo de nitrógeno puede estar sustituido, átomos de oxígeno y átomos de azufre donde dicho o dichos átomos de azufre se pueden

(donde A' es cicloalquileno, s1 es un número entero seleccionado entre 1 a 3) , Z es alquileno, Q1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, o un grupo seleccionado del grupo que consiste en los Sustituyentes ilustrados más abajo,

Q2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los Sustituyentes ilustrados más abajo, R10 o R11 en Q2 se pueden tomar con R para formar un anillo bi- o tricíclico fusionado de 9 a 14 miembros junto con el Anillo A adyacente, Sustituyentes: -COOR10; -COSR10; -OCOOR10; -OCOR10; CONR11R12; -OCONR11R12 (donde R10 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido

45 o no sustituido, un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, R11 y R12 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, o R11 y R12 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo de 5 a 7 miembros (que

50 contiene uno o varios átomos de nitrógeno) ;

y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de adenina representado por la fórmula general (1) :

donde El anillo A es un anillo hidrocarbonado aromático mono- o bicíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heteroaromático mono- o bicíclico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 o 1 átomos de oxígeno y 0 o 1 un átomos de azufre, 10 n es un número entero seleccionado entre 0 a 2, m es un número entero seleccionado entre 1 o 2, R es un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alcoxi sustituido o no sustituido, o un grupo amino sustituido o no sustituido, y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes, X1 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR1 (donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo) o un 15 enlace sencillo, Y1 es un enlace sencillo, alquileno que puede estar sustituido con un grupo oxo, o un grupo divalente de la fórmula de más abajo:

(donde r1 y r2 son independientemente un número entero seleccionado entre 1 a 3) ,

Y2 es alquileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo oxo, oxialquileno, cicloalquileno, oxicicloalquileno, un grupo divalente de un heteroanillo monocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 1 o 2 átomos de nitrógeno donde dicho átomo de nitrógeno puede estar sustituido, átomos de oxígeno y átomos de azufre donde dicho o dichos átomos de azufre se pueden oxidar con 1 o 2 átomos de oxígeno, o un grupo divalente de la fórmula de más abajo:

(donde A' es cicloalquileno, s1 es un número entero seleccionado entre 1 a 3) , Z es alquileno, Q1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, o un grupo seleccionado del grupo que consiste en los Sustituyentes ilustrados más abajo,

Q2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los Sustituyentes ilustrados más abajo, R10 o R11 en Q2 se pueden tomar con R para formar un anillo bi- o tricíclico fusionado de 9 a 14 miembros junto con el Anillo A adyacente, Sustituyentes: -COOR10; -COSR10; -OCOOR10; -OCOR10; CONR11R12; -OCONR11R12 (donde R10 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo

alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, R11 y R12 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, o R11 y R12 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene uno o varios átomos de

nitrógeno; y cualquier grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas (3) - (6) :

(donde M es un enlace sencillo, un átomos de oxígeno o un átomo de azufre, y q es un número entero seleccionado 45 entre 1 a 3) ,

y cuando m es 2, los (Y2-Q2) pueden ser iguales o diferentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula general (1) , Q2 es -COOR10, -COSR10, - OCOR10, -OCOOR10 o -CONR11R12.

3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde en la fórmula general (1) , el sustituyente o los sustituyentes, con los cuales están sustituidos el grupo alquilo, el grupo alquenilo o el grupo alquinilo en R10, R11 y R12, son iguales o diferentes y al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi sustituido o no sustituido, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, y un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.

4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde en la fórmula general (1) , Z es metileno y el Anillo A es benceno.

5. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 4, donde en la fórmula general (1) , Y1 es alquileno C1-C5, Q1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi, Y2 es alquileno C1-C3, Q2 es -COOR10, y m es 1.

6. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde en la fórmula general (1) , X1 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR1 (donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo) .

7. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde en la fórmula general (1) , la limitación es cualquiera de 1) o 2) de más abajo:

1) n es 0; 2) n es 1 o 2, y R es grupo alquilo, un grupo alcoxi o un átomo de halógeno.

8. El compuesto de adenina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2-Butoxi-8-hidroxi-9- (3-metoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9- (4-metoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9- (4-isopropoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2 -Butoxi-8-hidroxi-9- (4-metoxicarbonilmetoxibencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-{3-bromo-4- (metoxicarbonilmetoxi) bencil}adenina, 8- Hidroxi- 2- (2 -metoxicarboniletil) -9- (4-metoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9- (4-etoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-{3- (2, 2, 2-trifluoroetoxicarbonil) metilbencil}adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-{3- (2-fluoroetoxicarbonil) metilbencil}adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-{4- (2-hidroxietoxicarbonil) metilbencil}adenina, Hidrocloruro de 2-butoxi-8-hidroxi-9-{4- (2-dimetilaminoetoxicarbonil) metilbencil}adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-{4- (2-morfolinoetoxicarbonil) metilbencil}adenina, 2-Butoxi-9- (3-etoxicarbonilmetilbencil) -8-hidroxiadenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9- (3-metoxicarboniletilbencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9- (4-metoxicarboniletilbencil) adenina, 2-Butoxi-9- (4-etoxicarboniletilbencil) -8-hidroxiadenina, 2-Butoxi-9-{4- (1-hidroxi-3-metoxicarbonilpropoxi) bencil}-8-hidroxiadenina, 8-Hidroxi-9- (3-metoxicarbonilmetilbencil) -2- (2-metoxietoxi) adenina, 2-Butilamino-8-hidroxi-9- (3-metoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2-Cloro-8-hidroxi-9- (3-metoxicarbonilmetilbencil) adenina, 8-Hidroxi-2- (2-hidroxietiltio) -9- (3-metoxicarbonilmetilbencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-[4- (1-metoxicarboniletil) bencil]adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-[3- (2-metoxicarbonil-2-propil) bencil) adenina, 2-Butoxi-8-hidroxi-9-