Derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico y composición farmacéutica que contiene el mismo.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):

[Fórmula química 1]

en la que R1 representa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-carbonilo o un grupo arilcarbonilo, A representa un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8, un grupo arilo o un grupo heteroarilo (cada grupo puede estar sustituido en una posición sustituible con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o halógeno),

n y m, iguales o diferentes, representan cada uno el entero 1, 2 o 3,

p representa el entero 0 o 1,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico y composición farmacéutica que contiene el mismo

Campo técnico [0001] La presente invención se refiere a un derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico útil como fármaco terapéutico para dolor e inflamación, y más particularmente, a un derivado de éster de ácido amino-1carboxílico cíclico que tiene un grupo bencilcarbamoílo 3, 4-disustituido en el ciclo y a una composición farmacéutica que contiene el mismo.

Antecedentes de la técnica [0002] Actualmente, se usan principalmente como analgésicos analgésicos narcóticos tales como morfina y analgésicos no narcóticos tales como AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) . Sin embargo, los analgésicos narcóticos expresan tolerancia, adicción u otros efectos secundarios graves, y el uso de los mismos está por ello fuertemente limitado. Tampoco los AINE son eficaces para dolor grave y plantean los problemas adicionales de causar trastorno del tracto gastrointestinal superior y trastorno hepático a alta dosis cuando se administran durante un periodo prolongado de tiempo. Por estas razones, se demandan analgésicos con un efecto analgésico mayor y menos reacciones adversas. Adicionalmente, no se ha encontrado todavía un analgésico altamente satisfactorio para dolores neuropáticos tales como dolor neuropático diabético, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor polineuropático por VIH y se espera también desarrollar fármacos terapéuticos eficaces contra estos dolores.

La capsaicina, (E) -8-metil-N-vanillil-6-nonenamida, está contenida en el zumo de plantas pertenecientes al género Capsicum, y no solo se usa como especia sino que es también conocida por tener efecto analgésico y antiinflamatorio. También la civamida, un isómero geométrico de la capsaicina, (Z) -8-metil-N-vanillil-6nonenamida, es también conocida por tener efecto analgésico. La capsaicina expresa el efecto analgésico y antiinflamatorio actuando específicamente sobre el receptor particular presente en el nervio sensorial aferente primario (principalmente fibra C: nervio sensible a capsaicina) pero es también conocida por tener una intensa pungencia (dolor) . Recientemente, se ha clonado este receptor y se ha denominado receptor vainilloide de subtipo 1 (VR1) [bibliografía no de patentes 1]. Después de ello, se ha clasificado el receptor como TRPV en la superfamilia de TRP (receptor de potencial transitorio) y se denomina TRPV1 [bibliografía no de patentes 2].

El TRPV1, basándose en la secuencia aminoacídica del mismo, se cree que es un canal catiónico altamente permeable a Ca2+ que tiene 6 dominios transmembrana y se activa no solo por un compuesto de tipo capsaicina sino también por estímulos tales como calor o ácidos, sugiriendo la posibilidad de asociación con dolores causados por diversas afecciones patológicas. Cuando la capsaicina actúa sobre TRPV1 en el nervio sensorial aferente primario, se abre el canal catiónico TRPV1, se despolariza la membrana, se libera un neuropéptido tal como sustancia P, etc., con lo que se causa dolor. Se entiende que la razón por la que la capsaicina, como estimulante del dolor, se usa en la práctica para tratar dolores tales como neuropatía diabética, artritis reumatoide o similares, es porque el nervio sensorial se vuelve insensible (desensibilización) a la estimulación del dolor como resultado de una abertura continua del canal catiónico TRPV1 por capsaicina [bibliografía no de patentes 3].

En dichas circunstancias, se considera que un compuesto de tipo capsaicina (agonista de TRPV1) expresa un efecto analgésico basado en un mecanismo farmacológico (desensibilización del nervio sensorial sensible a capsaicina) totalmente diferente del de los analgésicos existentes, y es muy esperada la eficacia del mismo como fármaco terapéutico para diversas afecciones de dolor patológico tales como dolor neuropático para empezar, artritis reumatoide y artrosis, contra las que los analgésicos existentes no funcionan suficientemente.

En los EE.UU., la capsaicina se vende como analgésico en forma de crema. Sin embargo, esta crema tiene el problema de causar una intensa pungencia dolorosa después de la aplicación inicial. Por esta razón, se demanda desarrollar un compuesto que tenga el mecanismo farmacológico de tipo capsaicina y suficiente efecto analgésico con baja pungencia como fármaco terapéutico contra dolores causados por diversas afecciones patológicas, en particular tales como dolor neuropático, artritis reumatoide y artrosis.

Adicionalmente, se considera que un compuesto que tenga un mecanismo farmacológico de tipo capsaicina es también útil como fármaco terapéutico para prurito, rinitis alérgica y no alérgica, vejiga hiperactiva, apoplejía, síndrome del intestino irritable, asma/enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades respiratorias similares, dermatitis, mucositis, úlcera gastroduodenal y síndrome inflamatorio del intestino, que son las afecciones patológicas asociadas al nervio sensorial aferente primario (fibra C) .

Además, puesto que se reseña que la capsaicina promueve la secreción de adrenalina y exhibe un efecto antiobesidad [bibliografía no de patentes 4], se considera que un compuesto que tenga un mecanismo farmacológico de tipo capsaicina es útil como fármaco terapéutico contra la obesidad. Aún más, puesto que se reseña que la tolerancia a insulina de una rata diabética se alivia por el tratamiento con capsaicina [bibliografía no de patentes 5], se cree que el compuesto es también útil como fármaco terapéutico para diabetes.

Lista de citas Bibliografía no de patentes

Bibliografía no de patentes 1: Nature, 389, 816 (1997) Bibliografía no de patentes 2: Annu. Rev. Neurosci., 24, 487 (2001) Bibliografía no de patentes 3: Pharmacol. Rev., 51, 159 (1999) Bibliografía no de patentes 4: Pharmacol. Rev., 38, 179 (1986) Bibliografía no de patentes 5: Eur. J. Endocrinol., 153, 963, (2005)

Sumario de la invención

Problema técnico [0010] Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto útil como fármaco terapéutico o fármaco preventivo contra dolores e inflamación causados por diversas afecciones patológicas tales como dolor neuropático, artritis reumatoide y artrosis, y que tenga suficiente efecto analgésico con baja pungencia.

Solución al problema [0011] Los presentes inventores realizaron extensos estudios y encontraron que un derivado de éster de ácido amino-1-carboxílico cíclico que tiene un grupo bencilcarbamoílo 3, 4-disustituido en el ciclo, más específicamente el compuesto representado por la siguiente fórmula (I) , tiene un fuerte efecto analgésico pero una baja pungencia, con lo que se logró la presente invención. Más específicamente, la presente invención proporciona las siguientes invenciones.

[0012] Punto 1: Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) :

[0013]

[Fórmula química 1]

[en la que R1 representa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-carbonilo o un grupo arilcarbonilo, A representa un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8, un grupo arilo o un grupo heteroarilo (cada

grupo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y halógeno) , n y m, iguales o diferentes, representan cada uno el entero 1, 2 o 3, p representa el entero 0 o 1]

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Punto 2: El compuesto según el punto 1 en el que, en la fórmula (I) , A representa un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo arilo (cada grupo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y halógeno) , o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Punto 3: El compuesto según el punto 1 en el que, en la fórmula (I) , A representa un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo arilo (cada grupo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-8) , o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Punto 4: El compuesto según el punto 1 en el que, en la fórmula (I) , A representa un grupo cicloalquilo C3-8 (cada grupo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-8) , o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Punto 5: El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 4 en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) : [Fórmula química 1]

en la que R1 representa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-carbonilo o un grupo arilcarbonilo,

A representa un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8, un grupo arilo o un grupo heteroarilo (cada grupo puede estar sustituido en una posición sustituible con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o halógeno) ,

n y m, iguales o diferentes, representan cada uno el entero 1, 2 o 3,

p representa el entero 0 o 1,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que, en la fórmula (I) , A representa un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo arilo (cada grupo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y halógeno) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que, en la fórmula (I) , A representa un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo arilo (cada grupo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-8) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que, en la fórmula (I) , n y m, iguales o diferentes, representan cada uno el entero 1 o 2, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 4 en el que, en la fórmula (I) , n y m son ambos 2, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que, en la fórmula (I) , p representa el entero 0, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que, en la fórmula (I) , R1 representa un grupo metilo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que, en la fórmula (I) , R2 representa un átomo de hidrógeno, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

9. El compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula (I) seleccionada del grupo consistente en

4. (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 4-etilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 4, 4-dimetilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 3-metilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 2-metilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 4, 4-dietilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 4-terc-butilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) pirrolidin-1-carboxilato de 4-terc-butilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 4-metilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 2-isopropil-5-metilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) pirrolidin-1-carboxilato de 4-etilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) pirrolidin-1-carboxilato de 4, 4-dimetilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) pirrolidin-1-carboxilato de 4, 4-dietilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 4-terc-butilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 4-butilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 4, 4-dietilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 3, 5-dimetilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 2-etilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 4-etilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 3-etilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 2-isopropilciclohexilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 2-isopropenil-5-metilciclohexilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de cicloheptilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de ciclohexilmetilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 2-isopropilfenilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 2-ciclopentilfenilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 3-isopropilfenilo, 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de 4-isopropilfenilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 2-isopropilfenilo, 3- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) azetidin-1-carboxilato de 2-ciclopentilfenilo, y 4- (4-hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de ciclohexilo,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

10. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (I) , siendo dicho compuesto 4- (4hidroxi-3-metoxibencilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de (1R, 2S) -2-metilciclohexilo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento o la prevención de dolor y/o inflamación.

13. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; y al menos otro fármaco seleccionado del grupo consistente en un analgésico narcótico, un agente terapéutico para dolor neuropático, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antiinflamatorio esteroideo, un antidepresivo, un fármaco antiepiléptico, un espasmolítico, un anestésico, un fármaco antiarrítmico, un anestésico local y un fármaco ansiolítico.

14. Una composición farmacéutica que contiene el producto farmacéutico según la reivindicación 13 como ingrediente activo.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para uso en el tratamiento o la prevención de dolor y/o inflamación.