Medicamentos contra el cáncer de pulmón.

Un medicamento que comprende amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo,

para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón en combinación con cisplatino, en el caso del carcinoma pulmonar de células pequeñas.

Medicamentos contra el cïncer de pulmïn ïMBITO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a un medicamento para el tratamiento del cïncer de pulmïn, que comprende amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para el uso en combinaciïn con cisplatino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

Amrubicina ( (+) - (7S, 9S) -9-acetil-9-amino-7-[ (2-deoxi-º-D-eritro-pentopiranosil) oxi]-7.8, 9, 10-tetrahidro-6, 11dihidroxi-5, 12-naftacenediona) es un compuesto de antraciclina representado por la siguiente fïrmula estructural quïmica (JP-Hei3-5397B) :

Amrubicina se reduce fïcilmente in vivo para formar un metabolito (amrubicinol) que es un producto 13hidroxilado. Este amrubicinol tiene una actividad inhibidora considerablemente mïs fuerte contra el crecimiento de cïlulas tumorales que la de amrubicina. Doxorubicina y daunomicina, otros compuestos de antraciclina, tambiïn forman metabolitos reducidos, que, en cambio, tienen menores actividades (Cancer Chemothr. Pharmacol., 30, 5157 (1992) ) . Ademïs, para la toxicidad cardïaca, amrubicina es mucho mïs dïbil que la doxorubicina en modelos experimentales crïnicos en conejos (Invest. New Drug, 15, 219-225 (1997) ) . [0004] Se conoce que, aunque los compuestos de antraciclina poseen estructuras similares, son diferentes en sus indicaciones, mecanismos de acciïn, etc., como se describe a continuaciïn. Daunorubicina e idarubicina estïn aprobados para el tratamiento de la leucemia, pero no estïn aprobados para el tratamiento de cïnceres sïlidos. Por otro lado, doxorubicina, epirubicina, pirarubicina y aclarubicina estïn aprobados para el tratamiento de cïnceres sïlidos (Drugs in Japan, 23rd. Ed., 2000, Jiho, Inc.) . Daunorubicina y la doxorubicina inhiben la sïntesis de ADN y la sïntesis de ARN en grados similares, pero aclarubicina y marcelomicina inhiben la sïntesis de ARN con mïs intensidad que la sïntesis de ADN; por lo tanto, su mecanismo de ejercer actividades antitumorales son bastante diferentes (JJSHP, 27, 1087-1110 (1991) ) . Se sabe que, de esta manera, incluso si los fïrmacos pertenecen a la misma categorïa de antraciclina, tienen un efecto diferente dependiendo del tipo de cïncer, y el mismo agente anticanceroso tiene un efecto diferente en funciïn del tipo de cïncer. En consecuencia, es necesario confirmar especïficamente mediante experimento si un agente especïfico anticanceroso es eficaz o no contra un tumor especïfico (cïncer) . [0005] Se ha descrito que amrubicina muestra un efecto aditivo por el uso en combinaciïn con otro agente anticanceroso in vitro. (Investigational New Drugs, 14, 357-363 (1996) ) . Por ejemplo, se ha descrito que un uso de clorhidrato de amrubicina en combinaciïn con cisplatino o las exposiciones como un efecto aditivo sobre la cepa de cïlulas de leucemia humana de cïlulas T Molt-3 y la cepa de cïlulas de osteosarcoma humano MG-63. Ademïs, se ha sido descrito un efecto, en un experimento con cepa de cïlulas de leucemia murina P388, para un uso combinado de amrubicina y cisplatino in vivo (Yoshikazu YANAGI et al., Abstracts of publications in Japanese Cancer Association, N ï 2168 (1989) ) . No obstante, no se ha sido descrito ningïn informe para un uso combinado de amrubicina y cisplatino en el tratamiento contra el cïncer de pulmïn. [0006] Aunque el cisplatino es un agente anticanceroso excelente, se sabe que tambiïn tiene efectos secundarios problemïticos, tales como la nefrotoxicidad, entre otros.

DESCRIPCIïN DE LA INVENCIïN

Como resultado de extensos estudios, los presentes inventores han determinado que los cïnceres de pulmïn se pueden curar notablemente sin aumentar los efectos secundarios observados en el uso individual de los agentes cuando amrubicina y cisplatino se utilizan en combinaciïn, y que los efectos secundarios se pueden reducir drïsticamente cuando las dosis respectivas se reducen, manteniendo el efecto terapïutico con el uso combinado de amrubicina y cisplatino. Por ello, se ha llevado a cabo la presente invenciïn.

Asï, la presente invenciïn proporciona:

(1) Un medicamento que comprende amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn en combinaciïn con cisplatino, en el caso del carcinoma pulmonar de cïlulas pequeïas.

(2) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en (1) , en el que el ingrediente activo es clorhidrato de amrubicina.

(3) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en (1) o (2) , el cual es administrado simultïneamente con; por separado de o sucesivamente a cisplatino.

(4) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en cualquiera de (1) a (3) , para un paciente portador de un cïncer de pulmïn al que se ha administrado cisplatino o se planea administrïrselo.

(5) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en cualquiera de (1) a (4) , envasado de tal manera que aproximadamente 60 a aproximadamente 135 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo se administre en una sola dosis o en 2 a 5 dosis divididas.

(6) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en (5) , envasado de tal manera que aproximadamente 110 a aproximadamente 130 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo se administre en una sola dosis.

(7) El medicamento para el uso en el tratamiento de cïncer de pulmïn como se describe en (5) , envasado de tal manera que aproximadamente 25 a 50 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo se administra una vez al dïa durante 3 dïas.

(8) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en (5) , envasado de tal manera que aproximadamente 35 a 45 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo se administra una vez al dïa durante 3 dïas.

(9) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en (7) o (8) , en el que amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo se administra de forma continua durante 3 dïas.

(10) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en cualquiera de (5) a (9) , en el que aproximadamente 35 a aproximadamente 90 mg / m2 de cisplatino para utilizarse en combinaciïn se administra en una sola dosis.

(11) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en cualquiera de (5) a (9) , en el que aproximadamente 50 a aproximadamente 70 mg / m2 de cisplatino para utilizarse en combinaciïn se administra en una sola dosis.

(12) El medicamento para el uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn como se describe en cualquiera de (1) a (11) , que comprende amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para un paciente que padece cïncer de pulmïn, en el que el paciente no ha podido continuar recibiendo el tratamiento con cisplatino debido a los efectos secundarios, y en el que al paciente se le estï administrando cisplatino en una cantidad que le va a provocar menores efectos secundarios.

(13) Utilizaciïn de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento de cïncer de pulmïn para su uso en combinaciïn con cisplatino, en el caso del carcinoma pulmonar de cïlulas pequeïas.

(14) El uso como se describe en (13) en el que el ingrediente activo es clorhidrato de amrubicina.

(15) El uso como se describe en (13) o (14) en el que dicho medicamento se administra simultïneamente con, por separado de o secuencialmente con cisplatino.

BREVE DESCRIPCIïN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra un efecto inhibidor del crecimiento del carcinoma pulmonar de cïlulas pequeïas cuando se utilizan 0, 5 veces la dosis mïxima tolerada (DMT) de clorhidrato de amrubicina y 0, 5 veces la dosis mïxima tolerada de cisplatino en combinaciïn. 0 denota un grupo de administraciïn de clorhidrato de amrubicina solamente, f

administraciïn grupo de denota un

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denota un... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento del cïncer de pulmïn en combinaciïn con cisplatino, en el caso del carcinoma pulmonar de cïlulas pequeïas.

2. Un medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que el ingrediente activo es clorhidrato de amrubicina.

3. Un medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 2, que se administra simultïneamente con, por separado de o sucesivamente a cisplatino.

4. Un medicamento para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para un paciente portador 15 de un cïncer de pulmïn al que se ha administrado cisplatino o se planea administrïrselo.

5. Un medicamento para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se envasa para administrar aproximadamente 60 a aproximadamente 135 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo en una sola dosis o en 2 a 5 dosis divididas.

6. Un medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 5, que se envasa para administrar aproximadamente 110 a aproximadamente 130 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo en una sola dosis.

251. 7. Un medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 5, que se envasa para administrar aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo una vez al dïa durante 3 dïas.

8. Un medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 5, que se envasa para administrar

aproximadamente 35 a aproximadamente 45 mg / m2 de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo una vez al dïa durante 3 dïas.

9. Un medicamento para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 7 u 8, en el que se administra amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo de forma continua durante 3 dïas.

10. Un medicamento para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que aproximadamente 35 a aproximadamente 90 mg / m2 de cisplatino se administran en una sola dosis.

11. Un medicamento para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que 40 aproximadamente 50 a aproximadamente 70 mg / m2 de cisplatino se administran en una sola dosis.

12. Un medicamento para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para un paciente que padece cïncer de pulmïn, en el que el paciente no ha podido continuar recibiendo el tratamiento con cisplatino debido a los 45 efectos secundarios, y en el que el cisplatino se administra en una cantidad que le va a provocar menores efectos secundarios.

13. El uso de amrubicina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento del cïncer de pulmïn para ser utilizado en combinaciïn con cisplatino, en el caso del carcinoma 50 pulmonar de cïlulas pequeïas.

14. Uso de acuerdo a la reivindicaciïn 13, en el que el ingrediente activo es clorhidrato de amrubicina.

15. Uso de acuerdo con la reivindicaciïn 13 o 14, en el que dicho medicamento se administra simultïneamente con, 55 por separado de o sucesivamente a cisplatino.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIïN

La lista de referencias citada por el solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando parte de los documentos de patente europeos. Aïn cuando las referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citado en la descripciïn • JP HEI35397 B [0002]

Bibliografïa de patentes citada en la descripciïn

• Cancer Chemothr. Pharmacol., 1992, vol. 30, • Investigational New Drugs, 1996, vol. 14, 35751-57 [0003] 363 [0005]

• Invest. New Drug, 1997, vol. 15.

21. 225 • YOSHIKAZU YANAGI et al. Abstracts of [0003] publications in Japanese Cancer Association,

• Drugs in Japan. Jiho, Inc, 2000 [0004] No. 2168, 1989 [0005]

• JJSHP, 1991, vol. 27, 1087-1110 [0004] • J. Org. Chem., 1987, vol. 52, 4477-4485 [0011]