ANTAGONISTAS DE LA MCH BASADOS EN PIPERIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y DE TRASTORNOS DEL SNC.
Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
en la que: Ar1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5 y C(O)R5 o dos R7 adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre ** ver fórmula** o cuando Ar1 es un arilo sustituido con (R7)p, donde R7 y el anillo fenilo al cual se muestra unido en la Fórmula 1 pueden estar unidos por Y como se muestra en ** ver fórmula** R1 es H, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, (estirenil)metilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, en los cuales cada uno de dichos alquilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R7 que pueden ser iguales o diferentes, -S(O2)NR8R9, S(O2)R5, C(O)OR8, C(O)R5, C(O)NR8R9, arilo sustituido con (R7)p, o heteroarilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y, cuando p es más de 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, OH, alcoxi, CN, halógeno, heteroarilo, OC(O)OH, ariloxi, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2) NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, SR5, S(O2)R5 y C(O)R5, o dos R7 adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre ** ver fórmula** cada uno de R2, R3, R8 y R9 puede ser igual o diferente y cada uno es independientemente H o alquilo; o R2 y R3 juntos son alquileno y con el carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es H, alquilo, aralquilo, R5C(O), R5S(O2) o ** ver fórmula** R5 es alquilo o arilo; R6 es alquilo, aralquilo o aralquilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es mas que 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, C (O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5 y C(O)R5, R10 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5, C(O)R5 y heterocicloalquilo o R10 es un alquileno o heteroalquileno en donde dicho alquileno o heteroalquileno está unido al N de NR10 para formar un anillo heterocíclilo seleccionado del grupo que consiste en: ** ver fórmulas** X es N(R4), O, S, S!O, S(O2), C(O) o CH2; Y es O, CH2, C(O), N(H), N(R6) o S; k es 0, 1 ó 2; m es o, 1 ó 2; n es 0 ó 2; y en los cuales cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquileno, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R7 que pueden ser iguales o diferentes
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0237956US.
Solicitante: SCHERING CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.
Inventor/es: BURNETT, DUANE, A., WU, WEN-LIAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/52 C07D 211/00 […] › que tienen un radical arilo como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/451 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- C07D211/34 C07D 211/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/52 C07D 211/00 […] › que tienen un radical arilo como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/04 C07D 409/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación antigua:
- A61K31/451 A61K 31/00 […] › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina.
- A61P3/04 A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- C07D211/34 C07D 211/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/52 C07D 211/00 […] › que tienen un radical arilo como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Antagonistas de la MCH basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del SNC.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y a su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos de la alimentación y diabetes, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para uso en métodos de tratamiento.
Antecedentes de la invención
La MCH, un péptido cíclico, se identificó por primera vez hace más de una década en peces teleósteos, en los cuales parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido tema de estudio por su posible papel como reguladora del comportamiento alimentario en mamíferos. Como se indica en Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 de diciembre de 1998), páginas 670-673, los ratones deficientes en MCH tienen un peso corporal reducido y delgadez debido a la hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus hallazgos, se sugirió que los antagonistas de la MCH pueden ser efectivos para el tratamiento de la obesidad. La Patente Nº 5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes u obesidad que implica la administración de un agente que aumenta la tasa metabólica y un agente modificador del comportamiento alimentario, siendo un ejemplo del último un antagonista de la MCH. Adicionalmente, los antagonistas del receptor de la MCH pueden ser útiles también en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad. Borowsky et al., Nature Medicine, 8 páginas 825-830 (1 de agosto de 2002).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al compuesto representado por la fórmula estructural I:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
o cuando Ar1 es un arilo sustituido con (R7)p, donde R7 y el anillo fenilo al cual se muestra unido en la Fórmula 1 pueden estar unidos por Y como se muestra en
o dos R7 adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre
en los cuales cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquileno, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
o cuando Ar1 es un arilo sustituido con (R7)p, donde R7 y el anillo fenilo al cual se muestra unido en la Fórmula 1 pueden estar unidos por Y como se muestra en
o dos R7 adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre
y
en los cuales cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquileno, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R7 que pueden ser iguales o diferentes.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ia:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ib:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ic:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
5. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Id:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
6. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ie:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
7. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula If:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que:
8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
9. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión mayor, depresión maníaca, ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño en un mamífero.
10. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión mayor, depresión maníaca, ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño en un mamífero.
11. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
12. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
13. Uso de la reivindicación 11, en el que dicho trastorno alimentario es hiperfagia.
14. Uso de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno alimentario es hiperfagia.
15. Uso de la reivindicación 11, en el que dicho trastorno metabólico es obesidad.
16. Uso de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno metabólico es obesidad.
17. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad.
18. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad.
19. Uso de la reivindicación 17, en el que dichos trastornos asociados con la obesidad son diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
20. Uso de la reivindicación 18, en el que dichos trastornos asociados con la obesidad son diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
21. Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (a) un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario, en el que el tratamiento comprende la administración de al menos otro compuesto más, en el que dicho otro compuesto (b) se selecciona de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, y en el que las cantidades de los compuestos (a) y (b) dan como resultado un efecto terapéutico.
22. Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (a) un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario, en el que el tratamiento comprende la administración de al menos otro compuesto más, en el que dicho otro compuesto (b) se selecciona de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, y en el que las cantidades de los compuestos (a) y (b) dan como resultado un efecto terapéutico.
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para uso en terapia.
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