MOLECULAS DE ANTICUERPOS QUE TIENEN ESPECIFICIDAD POR EL FACTOR ALFA DE NECROSIS TUMORAL HUMANA Y USO DE LAS MISMAS.

Se describen moléculas de anticuerpo que contienen al menos una CDR procedente de un anticuerpo monoclonal de ratón que tiene especificidad por el TNFa humano.

También se describe un anticuerpo de CDR injertadas en el que al menos una de las CDR es una CDR híbrida. También se describen secuencias de ADN que codifican las cadenas de las moléculas de anticuerpo, vectores, células huésped transformadas y usos de las moléculas de anticuerpo en el tratamiento de enfermedades mediadas por TNFap

Moléculas de anticuerpo que tienen especificidad por el factor de necrosis tumoral a humano y uso de las mismas.

La presente invención se refiere a una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por determinantes antigénicos del factor de necrosis tumoral alfa humano (TNFa). La presente invención también se refiere a los usos terapéuticos de la molécula de anticuerpo y a procedimientos para producir la molécula de anticuerpo.

Esta invención se refiere a moléculas de anticuerpo. En una molécula de anticuerpo, hay dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena pesada y cada cadena ligera tiene en su extremo N-terminal un dominio variable. Cada dominio variable está compuesto de cuatro regiones 5 estructurales (FR) que se alternan con tres regiones determinantes de complementariedad (CDR). Los restos de los dominios variables convencionalmente se numeran de acuerdo con un sistema ideado por Kabat y col. Este sistema se explica en Kabat y col., 1987, en Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Departament of Health and Human Services, NIH, USA (en lo sucesivo "Kabat y col. (supra)"). En la presente memoria descriptiva se usa este sistema de numeración, excepto cuando se indique otra cosa.

Las denominaciones de Kabat de los restos no siempre corresponden directamente con la numeración lineal de los restos de aminoácidos. La secuencia lineal de aminoácidos real puede contener menos aminoácidos o más aminoácidos que en la numeración estricta de Kabat, que corresponden a un acortamiento o a una inserción dentro de un componente estructural, ya sea una porción estructural o una CDR, de la estructura básica del dominio variable. La numeración correcta de Kabat de los restos para un anticuerpo dado puede determinarse por alineación de restos de homología en la secuencia del anticuerpo con una secuencia numerada de Kabat "convencional".

Las CDR del dominio variable de la cadena pesada están localizadas en los restos 31-35 (CDRH1), en los restos 50-65 (CDRH2) y en los restos 95-102 (CDRH3) de acuerdo con la numeración de Kabat.

Las CDR del dominio variable de la cadena ligera están localizadas en los restos 24-34 (CDRL1), en los restos 50-56 (CDRL2) y en los restos 89-97 (CDRL3) de acuerdo con la numeración de Kabat.

En la Solicitud de Patente Europea EP-A-0239400, que describe un procedimiento en el que las CDR de un anticuerpo monoclonal de ratón se injertan en las regiones estructurales de los dominios variables de una inmunoglobulina humana por mutagénesis de localización dirigida usando oligonucleótidos largos, se describe la construcción de anticuerpos con CDR injertadas. Las CDR determinan la especificidad de unión de antígenos de los anticuerpos y son secuencias peptídicas relativamente cortas llevadas en las regiones estructurales de los dominios variables.

Los trabajos previos sobre la humanización de anticuerpos monoclonales por injerto de CDR se realizaron sobre anticuerpos monoclonales que reconocían antígenos sintéticos, tales como NP. Sin embargo, Verhoeyen y col. (Science, 239, 1534-1536, 1988) y Riechmann y col. (Nature, 332, 323-324, 1988), respectivamente, han descrito ejemplos en los que un anticuerpo monoclonal de ratón que reconocía una lisozima y un anticuerpo monoclonal de rata que reconocía un antígeno presente sobre las células T humanas se humanizaron por injerto de CDR.

Riechmann y col., descubrieron que la transferencia de las CDR solas (como se definen por Kabat (Kabat y col. (supra) y Wu y col., J. Exp. Med. 132, 211-250, 1970) no era suficiente para proporcionar una actividad de unión a antígenos satisfactoria en el producto en el que se habían injertado las CDR. Se descubrió que tenían que alterarse varios restos estructurales de manera que correspondieran a los de la región estructural donadora. Los criterios propuestos para la selección de los restos estructurales que necesitan alterarse se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 90/07861.

Se han publicado varias revisiones que describen anticuerpos con CDR injertadas, incluyendo Vaughan y col. (Nature Biotechnology, 16, 535-539, 1998).

El TNFa es una citocina pro-inflamatoria que se libera e interacciona con las células del sistema inmune. De esta forma, el TNFa se libera por macrófagos que se han activado por lipopolisacáridos (LPS) de bacterias gram negativas. Como tal, el TNFa parece ser un mediador endógeno de importancia central implicado en el desarrollo y en la patogénesis del choque endotóxico asociado con las sepsis bacterianas. También se ha demostrado que el TNFa está regulado positivamente en varias enfermedades humanas, incluyendo enfermedades crónicas tales como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la esclerosis múltiple. Los ratones transgénicos para el TNFa humano producen altos niveles de TNFa constitutivamente y desarrollan una poliartritis espontánea destructiva que se parece a la artritis reumatoide (Kaffer y col., EMBO J., 10 4025-4031, 1991). Por lo tanto, el TNFa se denomina citocina pro-inflamatoria.

En la técnica anterior se han descrito anticuerpos monoclonales contra el TNFa. Meager y col., (Hybridoma, 6 305-311, 1987) describen anticuerpos monoclonales murinos contra el TNFa recombinante. Fendly y col., (Hybridoma, 6, 359-370, 1987) describen el uso de anticuerpos monoclonales murinos contra el TNFa recombinante en la definición de epítopos neutralizadores sobre TNF. Shimamoto y col., (Immunology Letters, 17, 311-318, 1998) describen el uso de anticuerpos monoclonales murinos contra el TNF? y su uso en la prevención del choque endotóxico en ratones. Además, en la Solicitud de Patente Internacional WO 92/11383 se describen anticuerpos recombinantes, incluyendo anticuerpos con CDR injertadas, específicos para el TNFa. Rankin y col., (British J. Rheumatology, 34, 334-342, 1995) describen el uso de tales anticuerpos con CDR injertadas en el tratamiento de la artritis reumatoide. El documento US-A-5 919 452 describe anticuerpos quiméricos anti-TNF y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con la presencia de TNF.

Se han propuesto anticuerpos contra el TNFa para la profilaxis y el tratamiento del choque endotóxico (Beutler y col., Science, 234, 470-474, 1985). Bodmer y col. (Critical Care Medicine, 21, S441-S446, 1993) y Wherry y col., (Critical Care Medicine, 21, S436-S440, 1993) discuten el potencial terapéutico de anticuerpos anti-TNFa en el tratamiento del choque séptico. Kirschenbaum y col., (Critical Care Medicine, 26, 1625-1626, 1998) también discuten el uso de anticuerpos anti-TNFa en el tratamiento del choque séptico. La artritis inducida por colágeno puede tratarse eficazmente usando un anticuerpo monoclonal anti-TNFa (Williams y col. (PNAS-USA, 89, 9784-9788, 1992)).

Existen niveles elevados de TNFa tanto en el líquido sinovial como en la sangre periférica de pacientes que sufren artritis reumatoide. Cuando se administran agentes bloqueantes de TNFa a pacientes que sufren artritis reumatoide, estos agentes reducen la inflamación, mejoran los síntomas y retrasan las lesiones de las articulaciones (McKown y col. (Arthritis Rheum, 42, 1204-1208, 1999).

En Feldman y col., (Transplantation Proceedings, 30, 4126-4127, 1998), Adorini y col., (Trends in Immunology Today, 18, 209-211, 1997) y en Feldman y col., (Advances in Immunology, 64, 283-350, 1997) se describe el uso de anticuerpos anti-TNFa en el tratamiento de la artritis reumatoide y de la enfermedad de Crohn. Los anticuerpos contra TNFa usados en tales tratamientos generalmente son anticuerpos quiméricos, tales como los descritos en el documento US-A-5 919 452.

Actualmente están autorizados dos productos bloqueantes de TNFa para el tratamiento de la artritis reumatoide. El primero, denominado etanercept, se comercializa por Immunex Corporation como Enbrel^TM. Es una proteína de fusión recombinante que comprende dos dominios p75 del receptor de TNF solubles asociados a la porción Fc de una inmunoglobulina humana. El segundo, denominado infliximab, se comercializa por Centocor Corporation como Remicade^TM. Es un anticuerpo quimérico que tiene dominios variables murinos anti-TNFa y dominios constantes de la IgG1 humana.

Las moléculas de anticuerpo anti-TNFa recombinante de S la técnica anterior generalmente tienen una menor afinidad por el TNFa que los anticuerpos de los que proceden las regiones variables o CDR, generalmente tienen que producirse en células de mamífero y su fabricación...

1. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que comprende una cadena pesada en la que el dominio variable comprende una CDR que tiene la secuencia proporcionada como H1 en la Figura 3 (SEC ID NO: 1) para CDRH1, como H2' en la Figura 3 (SEC ID NO: 2) o como H2' en la Figura 3 (SEC ID NO: 7) para CDRH2, o como H3 en la Figura 3 (SEC ID NO: 3) para CDRH3.

2. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que comprende una cadena ligera en la que el dominio variable comprende una CDR que tiene la secuencia proporcionada como L1 en la Figura 3 (SEC ID NO: 4) para CDRL1, como L2 en la Figura 3 (SEC ID NO: 5) para CDRL2 o como L3 en la Figura 3 (SEC ID NO: 6) para CDRL3.

3. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende una cadena pesada en la que el dominio variable comprende una CDR que tiene la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 1 para CDRH1, en la SEC ID NO: 2 o en la SEC ID NO: 7 para CDRH2 o en la SEC ID NO: 3 para CDRH3, y una cadena ligera en la que el dominio variable comprende una CDR que tiene la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 4 para CDRL1, en la SEC ID NO: 5 para CDRL2 o en la SEC ID NO: 6 para CDRL3.

4. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 3, que comprende la SEC ID NO: 1 para CDRH1, la SEC ID NO: 2 o la SEC ID NO: 7 para CDRH2, la SEC ID NO: 3 para CDRH3, la SEC ID NO: 4 para CDRL1, la SEC ID NO: 5 para CDRL2 y la SEC ID NO: 6 para CDRL3.

5. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la SEC ID NO: 2 para CDRH2.

6. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es una molécula de anticuerpo con CDR injertada.

7. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 6, en la que el dominio variable comprende regiones estructurales aceptoras humanas y CDR donadoras no humanas.

8. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 7, en la que las regiones estructurales aceptoras humanas del dominio variable de la cadena pesada se basan en una secuencia consenso del grupo 1 humano y comprenden restos donadores no humanos en las posiciones 28, 69 y 71.

9. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 7, en la que las regiones estructurales aceptoras humanas del dominio variable de la cadena pesada se basan en una secuencia consenso del grupo 1 humano y comprenden restos donadores no humanos en las posiciones 28, 38, 46, 67, 69 y 71.

10. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 7, en la que las regiones estructurales aceptoras humanas del dominio variable de la cadena pesada se basan en una secuencia consenso del grupo 3 humano y comprenden restos donadores no humanos en las posiciones 27, 28, 30, 48, 49, 69, 71, 73, 76 y 78.

11. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que las regiones estructurales aceptoras humanas del dominio variable de la cadena ligera se basan en una secuencia consenso del grupo 1 humano y comprenden restos donadores no humanos en las posiciones 46 y 60.

12. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la región variable de la cadena ligera hTNF40-gL1 (SEC ID NO: 8) y la región variable de la cadena pesada gh3hTNF40.4 (SEC ID NO: 11).

13. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es un fragmento Fab.

14. La molécula de anticuerpo de las reivindicaciones 12 y 13, que es un fragmento Fab que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 111 y una cadena ligera que tiene la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113.

15. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es un fragmento Fab modificado que tiene en el extremo C-terminal de su cadena pesada uno o más aminoácidos para permitir la unión de una molécula efectora o reportera.

16. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 15, en la que los aminoácidos adicionales forman una región de bisagra modificada que contiene uno o dos restos de cisteína a los que puede unirse el efector o la molécula reportera.

17. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 12, que es un fragmento Fab modificado que comprende una cadena pesada que tiene la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115 y una cadena ligera que tiene la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113.

18. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113.

19. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113.

20. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena pesada que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115.

21. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena pesada que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115.

22. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113 y una cadena pesada que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115.

23. Una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113 y una cadena pesada que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115.

24. Una variante de la molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que tiene mejor afinidad por TNFa.

25. La variante de la reivindicación 24, que se obtiene por un protocolo de maduración de afinidad.

26. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es el anticuerpo monoclonal murino anti-TNFa hTNF40.

27. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es una molécula de anticuerpo quimérica que comprende los dominios variables de la cadena ligera y pesada del anticuerpo monoclonal de la reivindicación 26.

28. Un compuesto que comprende la molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, que tiene unido covalentemente a un aminoácido en o hacia el extremo C-terminal de su cadena pesada una molécula efectora o reportera.

29. El compuesto de la reivindicación 28, que comprende una molécula efectora.

30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que la molécula efectora comprende uno o más polímeros.

31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que uno o más polímeros son un polímero de polialquileno, polialquenileno o polioxialquileno de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, o un polisacárido ramificado o no ramificado.

32. El compuesto de la reivindicación 31, en el que uno o más polímeros son un metoxipoli(etilenglicol).

33. Un compuesto que comprende la molécula de anticuerpo de la reivindicación 17, que tiene unido a uno de los restos de cisteína en el extremo C-terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo cada grupo amino del resto de lisilo unido covalentemente un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

34. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113 y una cadena pesada que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115, que tiene unido a uno de los restos de cisteína del extremo C-terminal de la cadena pesada uno o más polímeros sintéticos o naturales.

35. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113 y una cadena pesada que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115, que tiene unido a uno de los restos de cisteína en el extremo C-terminal de la cadena pesada uno o más polímeros sintéticos o naturales.

36. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113, que tiene unido a uno de los restos de cisteína del extremo C-terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo unido covalentemente cada grupo amino del resto de lisilo un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

37. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113, que tiene unido a uno de los restos de cisteína del extremo C-terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo unido covalentemente cada grupo amino del resto de lisilo un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

38. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena pesada que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115, que tiene unido a uno de los restos de cisteína en el extremo C-terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo unido covalentemente cada grupo amino del resto de lisilo un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

39. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena pesada que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115, que tiene unido a uno de los restos de cisteína en el extremo C-terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo unido covalentemente cada grupo amino del resto de lisilo un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

40. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113 y una cadena pesada que comprende la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115, que tiene unido a uno de los restos de cisteína en el extremo C- terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo unido covalentemente cada grupo amino del resto de lisilo un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

41. Un compuesto que comprende una molécula de anticuerpo que tiene especificidad por el TNFa humano, que tiene una cadena ligera que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 113 y una cadena pesada que consta de la secuencia proporcionada en la SEC ID NO: 115, que tiene unido a uno de los restos de cisteína en el extremo C- terminal de la cadena pesada un grupo lisil-maleimida, teniendo unido covalentemente cada grupo amino del resto de lisilo un resto de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da.

42. Una molécula de anticuerpo que comprende una CDR híbrida que comprende una secuencia de CDR donadora truncada, en la que la porción que falta de la CDR donadora se reemplaza por una secuencia diferente y forma una CDR funcional.

43. La molécula de anticuerpo en la reivindicación 42, en la que la parte que falta de la secuencia de CDR procede del anticuerpo del que proceden las regiones estructurales de la molécula de anticuerpo.

44. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 43, en la que la parte que falta de la secuencia de CDR procede de un anticuerpo de línea germinal que tiene regiones estructurales consenso.

45. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44, en la que CDRH2 de la cadena pesada es híbrida en la molécula de anticuerpo.

46. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45, en la que la truncación de la CDR donadora es de 1 a 8 aminoácidos.

47. La molécula de anticuerpo de la reivindicación 46, en la que la truncación es de 4 a 6 aminoácidos.

48. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 42 a 47, en la que la truncación se realiza en el extremo C terminal de la CDR.

49. Una secuencia de ADN que codifica la cadena pesada y/o ligera de la molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y 42 a 48.

50. La secuencia de ADN de la reivindicación 49, que comprende la secuencia mostrada en la SEC ID NO: 8 ó 10.

51. La secuencia de ADN de la reivindicación 49, que comprende la secuencia mostrada en la SEC ID NO: 10 ó 11.

52. La secuencia de ADN de la reivindicación 49, que comprende la secuencia mostrada en la SEC ID NO: 110, 112 ó 114.

53. Un vector de donación o expresión que contiene la secuencia de ADN de una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 52.

54. Un vector de expresión de E. coli que comprende la secuencia de ADN de una cualquiera de las reivindicaciones 49 a 52.

55. El vector de expresión de E. coli de la reivindicación 54 que es pTTO(CDP870).

56. Una célula huésped transformada con el vector de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 55.

57. Un procedimiento para la producción de la molécula de anticuerpo de una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 27 y 42 a 48, que comprende cultivar la célula huésped de la reivindicación 56 y aislar la molécula de anticuerpo.

58. Un procedimiento para la producción de la molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y 42 a 48, que comprende cultivar células E. coli que comprenden un vector de expresión de E. coli que comprende la secuencia de ADN de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 55 y aislar la molécula de anticuerpo.

59. El procedimiento de la reivindicación 58, en el que la molécula de anticuerpo se dirige al periplasma.

60. Una composición terapéutica o de diagnóstico que comprende la molécula de anticuerpo de una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 27 y 42 a 48 o el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 41.

61. La molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y 42 a 48, que tiene especificidad por el TNFa humano, o el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 41, para uso en el tratamiento de una patología mediada por TNFa.

62. La molécula de anticuerpo del compuesto de la reivindicación 61, para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide o de la osteoartritis.

63. Uso de la molécula de anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y 42 a 48, que tiene especificidad por el TNFa humano, o del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 41, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una patología mediada por TNFa.

64. El uso según la reivindicación 63, en el que la patología es la artritis reumatoide o la osteoartritis.

65. El vector pDNAbEng-G1 mostrado en la Figura 19.

66. El vector pTTO(CDP870) mostrado en la Figura 22.

67. Un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos proporcionada en una cualquiera de las SEC ID NOS: 1 a 7.