ANTICUERPO HUMANIZADO ESPECÍFICO PARA EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-ALFA.
Un anticuerpo humanizado específico para el factor de necrosis tumoral-α
humano (hTNF-α) que comprende: a) una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36, 37 o 38; b) una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 o 40; c) una región constante de la cadena pesada idéntica a la de un anticuerpo humano; y d) una región constante de la cadena ligera idéntica a la de un anticuerpo humano
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2005/004634.
Solicitante: YUHAN CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: República de Corea.
Dirección: 49-6, TAEBANG-DONG, TONGJAK-KU SEOUL 156-020 REPUBLICA DE COREA.
Inventor/es: KANG,HEUI-IL, YOO,Tae Hyoung, SONG,Moo Young, KIM,Chang Seok, PARK,Sang Koo, NA,Kang In, LEE,Byung Kyu.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 29 de Diciembre de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K16/24B
Clasificación PCT:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07K16/24 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2359567_T9.pdf
Fragmento de la descripción:
Anticuerpo humanizado específico para el factor de necrosis tumoral-α.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un anticuerpo humanizado específico para el factor de necrosis tumoral-α humano definido en la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral-α humano (de aquí en adelante denominado como "hTNF-α") es un homotrímero que consiste en tres subunidades proteicas de 17 kDa (Eck M. J. et al., JBC, 267: 2119-2122, 1992; Smith R. A. et al., JBC, 262: 6951-6954, 1987). El hTNF-α es una citoquina inflamatoria secretada de macrófagos y monocitos y funciona como transmisor de señales en varias reacciones celulares tales como necrosis y apoptosis (Beyaert R. et al., FEBS Lett., 340: 9-16, 1994). El h-TNF-α causa una acción proinflamatoria que produce destrucción de tejido, tal como rotura de cartílago y hueso (Saklatvala, Nature, 322: 547-549, 1986), inducción de moléculas de adhesión, inducción de actividad de procoagulación en células vasculares endoteliales (Pober JS et al., J. Immunol., 136; 1680-1687, 1986) y aumento en la adherencia de neutrófilos y linfocitos (Pober et al, J. Immunol. 138: 3319-3324, 1987). Además, se ha sabido que el hTNF-α desempeña un papel importante en un mecanismo de defensa contra enfermedades infecciosas y tumores (Fiers W., FEBS Lett., 285: 199-212, 1991).
El hTNF-α está implicado en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones bacterianas, cánceres y enfermedades degenerativas. Entre estas enfermedades el hTNF-α se ha considerado como una proteína diana útil para un tratamiento fisiológico específico de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante.
Mientras tanto, también se ha sugerido usar un inhibidor de hTNF-α para el propósito de tratar artritis reumatoide. Se ha descrito que hTNF-α se sobreexpresa en las células sinoviales aisladas de la articulación reumatoide de fase temprana (Buchan G. et al., Clin. Exp. Immunol., 73: 449-455, 1988) y las citoquinas relacionadas con lesiones de artritis reumatoide disminuyen cuando las células sinoviales anteriores se tratan con un anticuerpo monoclonal anti-hTNF-α (Butler D. M. et al., Eur. Cytokine Netw., 6: 225-230, 1995). Además, se ha encontrado que un anticuerpo anti-hTNF-α o un receptor recombinante soluble de hTNF-α suprimen la inflamación y destrucción de una articulación en un modelo de artritis inducida por colágeno en ratón (Piguet P. F. et al., Immunology, 77: 510-514, 1992; Wooley P. H. et al., J Immunol., 151: 6602-6607, 1993; Williams R. O. et al., Immunology, 84: 433-439, 1995). Además, se ha observado que la artritis inflamatoria se induce en un ratón transgénico que sobreexpresa hTNF-α (Keller J. et al., EMBO J., 10: 4025-4031, 1991).
Estos resultados indican que hTNF-α desempeña un papel importante como un regulador directo o indirecto que controla las citoquinas inflamatorias en la artritis reumatoide. Según esto, ha habido una necesidad para desarrollar un anticuerpo monoclonal que tenga gran selectividad y reactividad hacia hTNF-α para el fin de tratar artritis reumatoide.
En general, un anticuerpo que tiene gran selectividad y reactividad hacia un antígeno específico se prepara mediante la inmunización de un ratón con el antígeno (Kohler G. & Milstein C., Nature, 256; 495-497, 1975). Un anticuerpo monoclonal de ratón es ventajoso en que es fácil preparar el anticuerpo y seleccionar un anticuerpo que tenga gran reactividad. Sin embargo, también tiene un problema que se forma un anticuerpo anti-ratón en un cuerpo humano cuando se administra durante un tiempo largo (Dimaggio J. J., et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif., 11: 177-203, 1990).
Para superar las propiedades indeseables de los anticuerpos monoclonales de ratón, se ha desarrollado un anticuerpo humanizado sustituyendo las regiones marco excepto los sitios de unión al antígeno con las de un anticuerpo humano. Como un método para preparar tal anticuerpo humanizado, actualmente se emplea un método de injerto de CDR (región determinante de complementariedad), en donde solo se injertan las CDR de un anticuerpo de ratón en un anticuerpo humano. El anticuerpo humanizado preparado mediante injerto de CDR tiene la ventaja de reducir las respuestas inmunes in vivo (Riechmann, et al., Nature, 332: 323, 1988; Nakatani et al., Protein Engineering, 7: 435, 1994), sin embargo, con frecuencia pierde la gran selectividad y reactividad del anticuerpo de ratón original (Carter P., et al., Proc. Natl. Acad Sci USA, 89: 4285-4289, 1992).
Este es efectivamente el caso para el anticuerpo monoclonal de ratón humanizado anti-hTNF-α descrito por Wang y col. que, cuando se compara con el anticuerpo monoclonal original anti TNFα humano tiene capacidades neutralizantes reducidas (Wang et al., Journal of Immunological methods, 171-184, 2000).
Los presentes inventores se han esforzado para superar tales problemas del anticuerpo humanizado convencional y han desarrollado un nuevo anticuerpo humanizado que se une específicamente a hTNF-α, que muestra una afinidad de unión al antígeno similar a la del anticuerpo monoclonal de ratón original e inmunogenicidad minimizada.
Compendio de la invención
Según esto, la presente invención proporciona:
1. Un anticuerpo humanizado específico para el factor de necrosis tumoral-α humano (hTNF-α), que comprende: a) una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36, 37 o 38; b) una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 o 40; c) una región constante de la cadena pesada idéntica a la de un anticuerpo humano; y d) una región constante de la cadena ligera idéntica a la de un anticuerpo humano.
2. El anticuerpo humanizado de 1, en donde la afinidad de unión al antígeno (Kd) del anticuerpo varía desde 1 x 10-9 M hasta 1 x 10-13 M.
3. El anticuerpo humanizado de 1, en donde la constante de disociación (Koff) del anticuerpo varía desde 1 x 10-6 s-1 hasta 1 x 10-9 s-1, que se determina mediante resonancia de plasmón de superficie (SPR).
4. El anticuerpo humanizado de 1, en donde la región variable de la cadena pesada del anticuerpo está codificada por un ADN que tiene una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 31, 32 o 33.
5. El anticuerpo humanizado de 1, en donde la región variable de la cadena ligera del anticuerpo está codificada por un ADN que tiene una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 34 o 35.
6. Un vector de expresión para el anticuerpo humanizado específico para hTNF-α de 1, que comprende un ADN que codifica una región variable de la cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36, 37 o 38 y un ADN que codifica una región variable de la cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos de secuencia SEQ ID NO: 39 o 40.
7. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo humanizado de cualquiera de 1 a 5, para tratar una enfermedad relacionada con hTNF-α, seleccionada del grupo que consiste en: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, psoriasis, septicemia, asma, granulomatosis de Wegener, inflamación y espondilitis anquilosante.
Breve descripción de las figuras
Los anteriores y otros objetos y características de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma junto con las figuras acompañantes, que respectivamente muestran:
Fig. 1: Comparación de las secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (TSK114 H) de un anticuerpo monoclonal de ratón que se une específicamente a TNF-α (SEQ ID NO: 47), subgrupo 1 de cadena pesada (Hh1) de un anticuerpo humano (SEQ ID NO: 48) y las cadenas pesadas (TNHV2, TNHV2k y TNHV1k) de los anticuerpos humanizados de la presente invención (SEQ ID NO: 36 a 38);
Fig. 2: Comparación de las secuencias de aminoácidos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo humanizado específico para el factor de necrosis tumoral-α humano (hTNF-α) que comprende:
2. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, en donde la afinidad de unión al antígeno (Kd) del anticuerpo varía desde 1 x 10-9 M hasta 1 x 10-13 M.
3. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, en donde la constante de disociación (Koff) del anticuerpo varía desde 1 x 10-6 s-1 hasta 1 x 10-9 s-1, que se determina mediante resonancia de plasmón de superficie (SPR).
4. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, en donde la región variable de la cadena pesada del anticuerpo está codificada por un ADN que tiene una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 31, 32 o 33.
5. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, en donde la región variable de la cadena ligera del anticuerpo está codificada por un ADN que tiene una secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 34 o 35.
6. Un vector de expresión para el anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, que comprende un ADN que codifica una región variable de la cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36, 37 o 38 y un ADN que codifica una región variable de la cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos de secuencia SEQ ID NO: 39 o 40.
7. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo humanizado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para tratar una enfermedad relacionada con hTNF-α, seleccionada del grupo que consiste en: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, psoriasis, septicemia, asma, granulomatosis de Wegener, inflamación y espondilitis anquilosante.
Patentes similares o relacionadas:
TERAPIAS CON DOSIS BAJAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS EN LOS QUE LA ACTIVIDAD DEL TNF-ALFA ES PERJUDICIAL, del 14 de Diciembre de 2011, de ABBOTT BIOTECHNOLOGY LTD: Un anticuerpo anti-TNFα humano que es D2E77, o un anticuerpo anti-TNFα humano con propiedades equivalentes al D2E7, que se disocia del TNFα humano con una Kd […]
PROTEÍNAS DE UNIÓN TRIMÉRICAS PARA CITOCINAS TRIMÉRICAS, del 8 de Noviembre de 2011, de ANAPHORE, INC: Un polipéptido trimérico que comprende tres monómeros, comprendiendo cada uno de dichos monómeros un miembro de unión específico que puede unirse […]
PROCEDIMIENTOS PARA LA INGENIERÍA DE ANTICUERPOS, del 13 de Julio de 2011, de EPITOMICS, INC: Un procedimiento para diseñar un anticuerpo que comprende: identificar una posición tolerante a una variación en un anticuerpo parental: i) comparando […]
MÉTODOS PARA ANALIZAR ISÓMEROS DE DISULFURO DE ANTICUERPOS, del 11 de Mayo de 2011, de UCB PHARMA, S.A.: Un método de análisis para la caracterización y la cuantificación de isómeros de disulfuro de fragmentos de anticuerpo que comprenden las etapas de: (a) pretratar […]
PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE ANTICUERPOS HUMANOS QUE NEUTRALIZAN LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE UNA CITOQUINA HUMANA, del 5 de Mayo de 2011, de NEOVACS: Composición vacunal caracterizada porque comprende, a título de principio activo, un producto inmunógeno estable que comprende unos heterocomplejos […]
SECUENCIA LIDER UNIVERSAL DE GAS1, del 7 de Febrero de 2011, de DOMANTIS LIMITED: Un bacteriófago que comprende una molécula polinucleotídica que comprenden un promotor unido operablemente a una secuencia de ácido nucleico […]
ANTICUERPOS DIRIGIDOS AL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL Y USOS DE LOS MISMOS, del 27 de Octubre de 2010, de AMGEN FREMONT INC.: Anticuerpo monoclonal humano que se une de manera específica al factor de necrosis tumoral a (TNFa) y comprende un polipéptido de cadena pesada que tiene una secuencia […]
Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina 4 (IL-4R), del 29 de Julio de 2020, de REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.: Una jeringuilla precargada que contiene una formulación farmacéutica líquida estable, en la que la formulación farmacéutica líquida comprende: […]