(01/11/2017). Solicitante/s: ABLYNX N.V. Inventor/es: LAUWEREYS, MARC, SILENCE,KAREN, DE HAARD,HANS.

Polipéptido anti-TNF-alfa que comprende - al menos dos anticuerpos de dominio simple anti-TNF-alfa; y - al menos un anticuerpo de dominio simple dirigido contra una proteína sérica, en el que dicha proteína sérica es cualquiera de albúmina sérica, inmunoglobulinas séricas, proteína de unión a tiroxina, transferrina o fibrinógeno.

PDF original: ES-2655912_T3.pdf

(25/10/2017). Solicitante/s: Daiichi Sankyo Europe GmbH. Inventor/es: HETTMANN,THORE, RADINSKY,ROBERT, FREEMAN,DANIEL J.

Un primer agente y un segundo agente, donde dicho primer agente es una proteína de unión a antígeno que se une a HER-3 y comprende: una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada que comprende una CDRH1 como se muestra en la SEQ ID NO: 256; una CDRH2 como se muestra en la SEQ ID NO: 282; una CDRH3 como se muestra en la SEQ ID NO: 315; y una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera que comprende una CDRL1 como se muestra en la SEQ ID NO: 340; una CDRL2 como se muestra en la SEQ ID NO: 344; una CDRL3 como se muestra en la SEQ ID NO: 387, y donde el segundo agente es Erlotinib, para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer de pulmón.

PDF original: ES-2647466_T3.pdf

(25/10/2017). Solicitante/s: Daiichi Sankyo Europe GmbH. Inventor/es: HETTMANN,THORE, RADINSKY,ROBERT, FREEMAN,DANIEL J.

Un primer agente y un segundo agente, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad hiperproliferativa asociada con HER-3, donde dicha enfermedad hiperproliferativa es un cáncer que expresa HER-3, o lo expresa en exceso, donde dicho segundo agente es trastuzumab y donde dicho primer agente es una proteína de unión a antígeno que se une a HER-3 y comprende: una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada que comprende una CDRH1 como se muestra en la SEQ ID NO: 256; una CDRH2 como se muestra en la SEQ ID NO: 282; una CDRH3 como se muestra en la SEQ ID NO: 315; y una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera que comprende una CDRL1 como se muestra en la SEQ ID NO: 340; una CDRL2 como se muestra en la SEQ ID NO: 344; una CDRL3 como se muestra en la SEQ ID NO: 387.

PDF original: ES-2655737_T3.pdf

(11/10/2017). Solicitante/s: Alfasigma S.p.A. Inventor/es: CARMINATI, PAOLO, DE SANTIS,Rita, PELLICCIA,ANGELA, PALOMBO,GIOVANNA.

Un anticuerpo monoclonal anti-tenascina humana, cuyas secuencias de la región variable de cadena ligera y pesada son SEQ ID 3 y SEQ ID 4, respectivamente, y sus conjugados, siendo capaces dichos conjugados de unirse a un epitopo antigénico dentro de la región A -D de la tenascina humana.

PDF original: ES-2654065_T3.pdf

(27/09/2017). Solicitante/s: The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services. Inventor/es: PASTAN, IRA, H., ORENTAS,RIMAS J, MACKALL,CRYSTAL L.

Un receptor de antígeno quimérico (CAR) que comprende un dominio de unión a antígeno de HA22, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular de linfocitos T, en el que el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que comprende la SEQ ID NO: 1, en el que el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que comprende la SEQ ID NO: 3.

PDF original: ES-2654060_T3.pdf

(27/09/2017). Solicitante/s: MORPHOSYS AG. Inventor/es: TESAR,MICHAEL, JÄGER,UTE.

Un anticuerpo específico anti-CD38 humano que comprende: (i) una región H-CDR1, H-CDR2 y H-CDR3 descrita en SEQ ID NO: 21, y una región L-CDR1, L-CDR2 y LCDR3 descrita en SEQ ID NO: 51; (ii) una cadena pesada variable de SEQ ID NO: 21, y una cadena ligera variable de SEQ ID NO: 51; o (iii) una cadena pesada variable codificada por SEQ ID NO: 6, y una cadena ligera variable codificada por SEQ ID NO: 36.

PDF original: ES-2653664_T3.pdf

(27/09/2017). Solicitante/s: MEDIMMUNE LIMITED. Inventor/es: HOWARD, PHILIP, WILSON, VAN BERKEL,PATRICIUS HENDRIKUS CORNELIS.

Un conjugado de fórmula ConjA:**Fórmula** ConjB:**Fórmula** ConjC:**Fórmula** ConjD:**Fórmula** o ConjE:**Fórmula** en el que Ab es un anticuerpo que se une a CD22, comprendiendo el anticuerpo un dominio VH emparejado con un dominio VL, teniendo los dominios VH y VL secuencias de SEQ ID NO. 1 emparejada con la SEQ ID NO. 2; y en el que la carga de fármaco (p) de fármacos (D) al anticuerpo (Ab) es un número entero de 1 a aproximadamente 8.

PDF original: ES-2649990_T3.pdf

(20/09/2017). Solicitante/s: TECHNION RESEARCH & DEVELOPMENT FOUNDATION LIMITED. Inventor/es: REITER,YORAM, LEV,AVITAL.

Una molécula que comprende: (i) un péptido restringido al MHC humano capaz de provocar una respuesta de memoria cuando está presente en la molécula, (ii) un primer conector peptídico, (iii) una ß-2-microglobulina humana, (iv) un segundo conector peptídico, (v) una cadena de HLA-A2 de una molécula de la clase I del MHC humano, y (vi) un dominio de direccionamiento de anticuerpo específico de tumor, en la que los segmentos (v) y (vi) están unidos entre sí directamente por un enlace peptídico o por un tercer conector peptídico y en la que el extremo carboxilo de cada uno de los segmentos (i) a (v) está unido al extremo amino de los segmentos (ii) a (vi), respectivamente.

PDF original: ES-2652017_T3.pdf

(13/09/2017). Solicitante/s: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA. Inventor/es: NAKANISHI,YOSHITO, AKIYAMA,NUKINORI, NISHITO,YUKARI.

Un compuesto que tiene una actividad inhibitoria de FGFR o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente que se identificó que expresa un polipéptido de fusión que comprende un polipéptido FGFR3 y un polipéptido BAIAP2L1 o para transportar un polinucleótido que codifica el polipéptido de fusión, en donde el polipéptido FGFR3 es la totalidad o una parte de un polipéptido de tipo salvaje que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6 o 7, en donde el polipéptido BAIAP2L1 es la totalidad o una parte de un polipéptido de tipo salvaje que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 y en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es capaz de inhibir un crecimiento de un cáncer que expresa el polipéptido de fusión o que tiene un nucleótido que codifica el polipéptido de fusión.

PDF original: ES-2643571_T3.pdf

(06/09/2017). Solicitante/s: Ganymed Pharmaceuticals GmbH. Inventor/es: TURECI, OZLEM, SAHIN, UGUR, KOSLOWSKI,MICHAEL, WALTER,KORDEN, WÖLL,STEFAN, KREUZBERG,MARIA, HUBNER,BERND, ERDELJAN,MICHAEL.

Un anticuerpo que es capaz de unirse a CLDN6, preferentemente, a CLDN6 asociada con la superficie de una célula que expresa la CLDN6, y es capaz de discriminar entre la CLDN6 en la superficie de una célula que expresa CLDN6 y un mutante de CLDN6 en la superficie de una célula que expresa dicho mutante de CLDN6, en donde dicho mutante de CLDN6 comprende una mutación de alanina en la posición 35, 37 o 39 de la sec. con núm. de ident.: 2 o de la sec. con núm. de ident.: 8, y en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada del anticuerpo que comprende una secuencia de CDR3 de la cadena pesada del anticuerpo seleccionada del grupo que consiste en ARDYGYVLDY identificado dentro de la sec. con núm. de ident.: 34, ARDYGFVLDY identificado dentro de la sec. con núm. de ident.: 36, ARDFGYVLDY identificado dentro de la sec. con núm. de ident.: 38 y ARDYGYVFDY identificado dentro de la sec. con núm. de ident.: 40.

PDF original: ES-2649389_T3.pdf

(23/08/2017). Solicitante/s: GENMAB A/S. Inventor/es: PARREN,PAUL, WINKEL,JAN VAN DE, VERPLOEGEN,SANDRA, SATIJN,DAVID, BLEEKER,WIM, LISBY,STEEN, BERKEL,PATRICK VAN.

Un conjugado farmacológico de anticuerpo que comprende un anticuerpo que se une con un factor tisular, donde el anticuerpo se ha conjugado con una auristatina o un análogo peptídico funcional o derivado del mismo mediante un enlazador, y donde el anticuerpo del conjugado comprende una región VH que comprende una región CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 6, una región CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 7 y una región CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 8, y una región VL que comprende una región CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 46, una región CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 47 y una región CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 48.

PDF original: ES-2647388_T3.pdf

(16/08/2017). Solicitante/s: CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP. Inventor/es: MOON, SEUNG, KEE, PARK,SO-RA, AN,KI-YOUNG.

Variante de anticuerpo anti-ErbB2 o fragmento de unión a antígeno de la misma, que comprende el siguiente dominio variable de cadena pesada y dominio variable de cadena ligera: un dominio variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 2 y un dominio variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 3; un dominio variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 5 y un dominio variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 3; o un dominio variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 7 y un dominio variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 6.

PDF original: ES-2647962_T3.pdf

(02/08/2017). Solicitante/s: TORAY INDUSTRIES, INC.. Inventor/es: OKANO, FUMIYOSHI, IDO,TAKAYOSHI, SAITO,TAKANORI, MINAMIDA,YOSHITAKA.

Un anticuerpo o un fragmento del mismo que tienen reactividad inmunológica con un polipéptido parcial de CAPRINA-1, que consiste en la secuencia de aminoácidos que se muestra en SEQ ID NO: 5.

PDF original: ES-2643241_T3.pdf

(02/08/2017). Solicitante/s: LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH LTD. Inventor/es: RENNER, CHRISTOPH, OLD, LLOYD, J., RITTER, GERD, NICE, EDOUARD COLLINS, JOHNS,TERRANCE,GRANT, PANOUSIS,CON, SCOTT,ANDREW,MARK, JUNGBLUTH,ACHIM, COLLINS,PETER, CAVENEE,WEBSTER,K, STOCKERT,ELIZABETH, HUANG,HUEI-JEN SU, BURGESS,ANTONY WILKS, MURRAY,ANNE, MARK,GEORGE.

Anticuerpo anti-receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) aislado para utilizar en el tratamiento de un cáncer residente en el cerebro en un mamífero, en el que el cáncer residente en el cerebro se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, meningioma, astrocitoma neoplásica y malformación arteriovenosa neoplásica, y en el que el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 164, comprende una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 166 y se conjuga a un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente de ablación química, toxina, inmunomodulador, citoquina, agente citotóxico, agente quimioterapéutico y fármaco.

PDF original: ES-2645663_T3.pdf

(02/08/2017). Solicitante/s: ONCOMED PHARMACEUTICALS, INC. Inventor/es: GURNEY, AUSTIN, LEWICKI,JOHN, HOEY,TIMOTHY, SATYAL,SANJEEV.

Un anticuerpo monoclonal aislado que comprende un sitio de reconocimiento del antígeno que se une específicamente al dominio extracelular de FZD5 humano y FZD8 humano, interfiere con la unión entre Wnt3a y la proteína de fusión FZD5-Fc soluble que comprende los restos de dominio extracelular 1 a 233 de FZD5 humano unido en el marco de lectura al Fc de la IgG1 humana, e inhibe el crecimiento de células tumorales.

PDF original: ES-2641087_T3.pdf

(26/07/2017). Solicitante/s: AbbVie Stemcentrx LLC. Inventor/es: LIU, DAVID, FOORD,ORIT, TORGOV,MICHAEL, SHAO,HUI, STULL,ROBERT A, SAUNDERS,LAURA, DYLLA,SCOTT J.

Conjugado de anticuerpo y fármaco supresor de tumores de fórmula M-[L-D]n, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que M comprende un anticuerpo anti-DLL3 que se une específicamente a un epítopo en el dominio DSL de una proteína DLL3 establecida como la SEQ Id NO: 3 ó 4; L comprende un enlazador opcional; D comprende un agente citotóxico; y n es un número entero de 1 a 20.

PDF original: ES-2645272_T3.pdf

(05/07/2017). Solicitante/s: NATIONAL RESEARCH COUNCIL OF CANADA. Inventor/es: ZHANG,JIANBING, MACKENZIE,COLIN ROGER, NGUYEN,THANH-DUNG, LI,QINGGANG, MAI,KIEN TRUNG.

Un anticuerpo de dominio único aislado (sdAb) caracterizado por una secuencia de una región determinante de la complementariedad (CDR1) KNLMG, una secuencia de CDR2 TISGSGGTNYASSVEG y una secuencia de CDR3 AFAI y que tiene una secuencia de aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con SEQ ID NO. 1 como se muestra en la Figura 1A, y al menos 90% de identidad de secuencia de las porciones restantes de SEQ ID NO. 1 como se muestra en la Figura 1A y en donde el sdAb aislado se une a una línea celular A549 de carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

PDF original: ES-2642565_T3.pdf

(05/07/2017). Solicitante/s: CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED. Inventor/es: CHESTER,KERRY, KOGELBERG,HEIDE, MARSHALL,JOHN F.

Un método de modificación de un anticuerpo parental en un anticuerpo capaz de unirse a la integrina αvß6, en el que el anticuerpo parental comprende las siguientes regiones determinantes de complementariedad (CDR): (a) CDR 1 de cadena pesada: Gly Phe Asn lie Lys Asp Ser; y (b) CDR 2 de cadena pesada: Asp Pro Glu Asn Gly Asp; y (c) CDR 3 de cadena pesada: (i) Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp, o (ii) Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Phe Asp; y (d) CDR 1 de cadena ligera: (i) Ser Ser Ser Val Pro, o (ii) Ser Ser Ser Val Ser; y (e) CDR 2 de cadena ligera: (i) Ser Thr Ser, o (ii) Leu Thr Ser; y (f) CDR 3 de cadena ligera: Arg Ser Ser Tyr Pro Leu; y el método comprende insertar una secuencia de aminoácidos AVPNLRGDLQVLAQKVA entre los restos de aminoácidos adyacentes Thr98 y Gly99 de CDR H3 (en la nomenclatura de Kabat) del anticuerpo parental.

PDF original: ES-2640340_T3.pdf

(14/06/2017). Solicitante/s: Cure Tech Ltd. Inventor/es: ROTEM-YEHUDAR,RINAT, RODIONOV,GALINA.

El uso de un anticuerpo monoclonal humanizado o un fragmento del mismo, en el que el anticuerpo o el fragmento del mismo comprende al menos una region determinante de complementariedad de BAT anticuerpo monoclonal murino (MBAT-1) y una region marco (FR) de una inmunoglobulina humana aceptora y retiene la actividad antitumoral de mBAT-1, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una tumor, el medicamento es para ser administrado en combinacion con al menos un agente quimioterapeutico seleccionado del grupo que consiste de 5-fluorouracilo, citarabina, oxaliplatino, paclitaxel y cisplatino de forma simultanea, o de acuerdo con un horario alternando con dicho al menos un agente quimioterapeutico por dos o mas tratamientos en el transcurso de unos pocos dias.

PDF original: ES-2639857_T3.pdf

(14/06/2017). Solicitante/s: Oxford Biotherapeutics Ltd. Inventor/es: TERRETT, JONATHAN, ALEXANDER, PAN,Chin, HUANG,Haichun, CHEN,BINGLIANG, RAO-NAIK,CHETANA, LEBLANC,HEIDI, MEADDOUGH,ERIKA.

Un anticuerpo monoclonal aislado, o una porción de unión a antígeno de este, o un fragmento de anticuerpo que se une a un epítopo en CADM1 humano y comprende una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la sec. con núm. de ident.: 19, 20 o 21 y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la sec. con núm. de ident.: 22, 23, o 24.

PDF original: ES-2639026_T3.pdf

(14/06/2017). Solicitante/s: GENENTECH, INC.. Inventor/es: PRESTA, LEONARD, G., MILLER,KATHY L.

Un anticuerpo aislado que comprende un primer y un segundo polipéptidos de cadena pesada, al menos dos polipéptidos de cadena ligera y cuatro sitios de unión a antígeno, en donde dichos primer y segundo polipéptidos de cadena pesada comprenden VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc, en donde VD1 es un primer domino variable de cadena pesada (VH), VD2 es un segundo dominio VH, Fc es una región Fc, X1 y X2 representan un aminoácido o un polipéptido y n es 0 o 1, en donde cada uno de los al menos dos polipéptidos de cadena ligera comprende un dominio variable de cadena ligera (VL), en donde cada uno de dichos cuatro sitios de unión a antígeno está formado por un dominio VH del primer o del segundo polipéptidos de cadena pesada y un dominio VL de los al menos dos polipéptidos de cadena ligera.

PDF original: ES-2637801_T3.pdf

(07/06/2017). Solicitante/s: BIOMERIEUX. Inventor/es: CHOQUET-KASTYLEVSKY, GENEVIEVE, ATAMAN-ONAL,Yasemin, BUSSERET,SANDRINE, GALLET-GORIUS,EMANUELLE, GERVASI,GASPARD, GUILLOTTE,MICHÈLE, HAMELIN,CÉLINE.

Procedimiento para el diagnóstico in vitro del cáncer de próstata según el cual se pone en contacto una muestra de orina a analizar con dos anticuerpos, un anticuerpo de captura y un anticuerpo de detección, uno de los dos anticuerpos se dirige contra el primer dominio repetido de anexina A3 humana nativa cuya secuencia se identifica como SEC ID nº 1, y el otro de los dos anticuerpos se dirige contra el cuarto dominio repetido de anexina A3 humana nativa cuya secuencia se identifica como SEC ID nº 2.

PDF original: ES-2638602_T3.pdf

(07/06/2017). Solicitante/s: UNIVERSITAT ZURICH. Inventor/es: GLOVER,NICHOLAS RONALD, DI PAOLO,CLAUDIO, TSCHUDI,DOMINIQUE CHRISTINE, FITSIALOS,DIMITRI PETER, ZANGENMEISTER-WOTTKE,UWE.

Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o prevención de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello administrándola directamente al sitio del cáncer por vía intratumoral o peritumoral y en el que dicha inmunotoxina comprende: (a) un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se une a Ep-CAM en la célula cancerosa unido a; (b) una toxina que es citotóxica para la célula cancerosa.

PDF original: ES-2639301_T3.pdf

(31/05/2017). Solicitante/s: PACIFIC NORTHWEST RESEARCH INSTITUTE. Inventor/es: HELLSTROM, INGEGERD, HELLSTROM, KARL, ERIK, LEDBETTER, JEFFREY A., HAYDEN-LEDBETTER,MARTHA, SCHUMMER,MICHEL.

Un método in vitro para detectar la presencia de un carcinoma de ovario en un sujeto que comprende: poner en contacto una muestra biológica de un sujeto con al menos un anticuerpo específico para un polipéptido antigénico que consiste de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 11 para determinar la presencia en dicha muestra biológica de una molécula de origen natural en forma soluble en dicha muestra y que tiene un determinante antigénico que es reactivo con dicho al menos un anticuerpo, bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para detectar la unión de dicho anticuerpo a dicho determinante antigénico, y a partir de allí detectar la presencia de carcinoma de ovario caracterizado porque la muestra biológica se selecciona del grupo que consiste en: una muestra de sangre; una muestra de suero; y una muestra de plasma.

PDF original: ES-2628952_T3.pdf

(17/05/2017). Solicitante/s: Ganymed Pharmaceuticals GmbH. Inventor/es: TURECI, OZLEM, SAHIN, UGUR, MITNACHT-KRAUS,RITA, JACOBS,STEFAN DENIS, UTSCH,MAGDALENA JADWIGA, HEINZ,CORNELIA ADRIANA MARIA, STADLER,CHRISTIANE REGINA.

Un anticuerpo para uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad cancerosa, comprendiendo dicho método administrar el anticuerpo en combinación con un agente, en donde (a) el anticuerpo se une a CLDN18.2 y media la muerte de células que expresan CLDN18.2 por ADCC y/o CDC, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada de anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 32 y una cadena ligera de anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 39, y (b) el agente es un agente que estabiliza o aumenta la expresión de CLDN18.2, dicho agente se selecciona del grupo que consiste en (i) oxaliplatino y 5-fluorouracilo, (ii) epirrubicina, oxaliplatino y 5-fluorouracilo; (iii) 5-fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino, (iv) irinotecano, (v) docetaxel y (vi) cisplatino, y profármacos de los mismos.

PDF original: ES-2637416_T3.pdf

(17/05/2017). Solicitante/s: WYETH LLC. Inventor/es: LI, LI, KANTOR,ANGELA, MACMILLAN,SHANNON B.

Una formulación que comprende (a) un anticuerpo anti-CD22 monoclonal humanizado que comprende: - una región variable de la cadena ligera gL1 que consiste en la secuencia de aminoácidos: **(Ver secuencia)** - una región constante de la cadena ligera de la cadena ligera kappa humana; - una región variable de la cadena pesada gH7 que consiste en la secuencia de aminoácidos **(Ver secuencia)** y, - una región constante de la cadena pesada de la cadena pesada gamma-4 humana; en la que el anticuerpo está presente a una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml; y (b) una solución acuosa que comprende un tampón succinato y que tiene un pH 4,0 a pH 6,5, en la que la concentración del tampón es de 1 mM a 100 mM;.

PDF original: ES-2637854_T3.pdf