Nuevas 5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-a][1,4]benzodiacepinas y 6H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiacepinas antifúngicas sustituidas con derivados heterocíclicos.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisómera de la misma,

en la que,

R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-10 4 o alquiloxi C1-4;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

Het es un radical monocíclico o bicíclico elegido de entre

(d-1) y (d-2) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a, b o c;

(d-4), (d-6), (d-7), (d-10) y (d-12) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a o b;

X1 es O, S o NH;

X2 es O o S;

X3, X4 y X5 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que exactamente dos de X3, X4 y X5 son N, siendo el otro CH;

X6, X7, X8 y X9 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que uno o dos de X6, X7, X8 y X9 son N, siendo el otro CH;

X10, X11, X12 y X13 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que como máximo uno de X10, X11, X12 y X13 es N, siendo el otro CH;

X14 es CH o N;

X15 es NH, O o S;

X16 es CH o N;

X17 es CH o N;

X18 es NH, S u O;

X19 es CH o N;

X20 es NH o S;

R5 y R6 tomados conjuntamente forman un radical bivalente -R5-R635 -, con la fórmula:

-(CH2)m-O-(CH2)n-m- (a),

-(CH2)n-m-O-(CH2)m (b),

-(CH2)s- (c), o

-CH≥CH-CH≥CH- (d);

en la que el radical bivalente -R5-R6- puede estar, cuando sea posible, sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, hidroxilo, alquiloxi C1-4 y oxo;

m representa 0, 1 o 2;

n representa 2, 3 o 4;

s representa 3, 4 o 5;

en las que los radicales (d-1) - (d-11) pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, alquilcarbonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que los radicales (d-1) - (d-11) no estén sustituidos en las posiciones - al átomo de carbono de unión;

o una sal de adición o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable;

con la condición de que el compuesto no sea 5,6-dihidro-4-(2-piridinil)-4H-pirrolo[1,2-a][1,4] benzodiacepina · HCl.

detallada

Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben Interpretarse de acuerdo con las siguientes definiciones, salvo que el contexto lo indique de otro modo.

En cualquier momento en el que se use el término "sustituido" en la presente Invención, debe significar, salvo que se Indique de otro modo o esté claro a partir del contexto, que indica que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, preferiblemente desde 1 hasta 3 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, del átomo o del radical Indicado en la expresión mediante el uso de "sustituido", están sustituidos con una selección de entre el grupo Indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico.

El término "halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es genérico para flúor, cloro, bromo, yodo, salvo que se Indique de otro modo o esté claro a partir del contexto.

El término "alquilo C1.4" como un grupo o parte de un grupo (por ejemplo, en alquilcarbonilo C1.4, alqulltlo C1.4, alqullsulfonllo 1.4, alquilsulfinilo C1.4) se refiere a un radical hldrocarbllo de Fórmula CnFhn+i en la que n es un número que varía entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, aún más preferiblemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos según se Indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo mencionado. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo C1-4 Incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono, y por lo tanto Incluye tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propllo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n- butllo, ¡sobutllo y ferc-butilo), y similares.

El término "alquiloxi C1.4" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical con la Fórmula -OR" en la que R" es alquilo C1.4. Algunos ejemplos no limitantes de alquiloxi C1-4 adecuados Incluyen metlloxl (también metoxl), etiloxl (también etoxi), propiloxi, ¡soproplloxl, butlloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y ferc-butiloxi.

Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención fueron generados de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service, mediante el uso de Advanced Chemical Development, Ine., un programa Informático de nomenclatura (ACD/Labs Release 12.00 versión del producto 12.01; Build 33104, 27 de mayo de 2009).

En el caso de formas tautómeras, debe estar claro que la otra forma tautómera no representada también está Incluida en el ámbito de la presente Invención.

Los átomos del sistema trlcícllco se numeran según se muestra en la siguiente fórmula (Q):

*N 5

(Q)

2 3

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier sustituyente, cada definición es independiente.

Siempre que los radicales (d-1) - (d-11) estén sustituidos con uno o más sustituyentes, esa sustituyeles pueden sustituir a cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono o de nitrógeno, inciuyendo ios grupos NH y CH de la definición de x\ X^ - X^, X^ - X^°, con la condición de que, sin embargo, ios grupos NH y CH en ias posiciones a al átomo de carbono de unión no estén sustituidos. Porejempio, (d-11)

puede estar sustituido en el grupo CH en la posición a), pero también en ei grupo NH en ia posición b) en este caso, X^° representa NH.

Se apreciará que algunos de los compuestos de Fórmula (I) y sus sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisómeras.

Anteriormente y en lo sucesivo, se entiende que el término "compuesto(s) de fórmula (I)" incluye las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros de los mismos.

Los términos "estereoisómeros", "formas estereoisómeras" o "formas estereoquímicamente isómeras", anteriormente o en lo sucesivo, se usan de forma intercambiable.

El término "formas estereoisómeras" según se usó anteriormente, define todas las posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). Salvo que se mencione o se indique de otro modo, la designación química de los compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isómeras. La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de Fórmula (I), tanto como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros. La definición del "compuesto de fórmula (I)" incluye inherentemente todos los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) tanto como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.

Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o una mezcla racémica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o en la Z en dicho doble enlace. Los sustituyentes de radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Las formas estereoisómeras de los compuestos de Fórmula (I) están englobadas en el ámbito de esta invención. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.

La configuración absoluta está especificada de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración de un átomo asimétrico está especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden ser designados por (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que rotan el plano de la luz polarizada. Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos del 50 %, preferiblemente con menos del 20 %, más preferiblemente con menos del 10%, incluso más preferiblemente con menos del 5%, en particular, con menos del 2%, y lo más preferiblemente con menos del 1 %, de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.

(d-11)

Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautómera. Dichas formas, aunque no están explícitamente Indicadas en la fórmula anterior, pretenden estar Incluidas en el ámbito de la presente Invención.

Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de Fórmula (I) son aquellas en las que el contralón es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden hallar uso, por ejemplo, en la preparación o en la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tantos si son farmacéuticamente aceptables como si no, están Incluidas en el ámbito de la presente Invención.

Se entiende que las sales de adición áclda y básica farmacéuticamente aceptables, como se ha mencionado anteriormente en el presente documento o en lo sucesivo, comprenden las formas salinas de adición áclda y básica no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición áclda farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma básica con dicho ácido apropiado. Algunos ácidos apropiados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisómera de la misma, en la que,

es hidrógeno, halo, alquilo C1.40 alquiloxi C1.4; es hidrógeno, halo, alquilo C1.40 alquiloxi C1.4;

R^ y R** son hidrógeno;

o R^ y R** tomados conjuntamente forman un enlace;

Het es un radical monocíclico o bicíclico elegido de entre

(d-1) y (d-2) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a, b o c;

(d-4), (d-6), (d-7), (d-10) y (d-12) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a o b;

X^ es O, S o NH;

X^ es O o S;

X^, X^ y X^ son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que exactamente dos de X^, X"* y X^ son N siendo el otro CH;

X , X^, X^ y X^ son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que uno o dos de X^, X^, X^ y X^ son N siendo el otro CH;

X °, X^, X^ y X^ son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que como máximo uno de X^°, X^, X^ y X^ es N, siendo el otro CH;

X" es CH o N;

X^es NH, OoS;

X^es CH o N;

X^es CH o N;

X^es NH, SuO;

X^ es CH o N;

X^° es NH o S;

R^ y R^ tomados conjuntamente forman un radical bivalente -R^-R^-, con la fórmula:

-(CH2)m-0-(CH2)n-m- (a),

-(CH2)n-m-0-(CH2)m (b),

-(CH2)s-

(c), o

-CH=CH-CH=CH-

(d);

en la que el radical bivalente -R^-R^- puede estar, cuando sea posible, sustituido con uno o más sustltuyentes elegidos de entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, hldroxlio, alqulloxl Ci-4y oxo; m representa 0, 1 o 2; n representa 2, 3 o 4; s representa 3, 4 o 5;

en las que los radicales (d-1) - (d-11) pueden estar sustituidos con uno o más sustltuyentes elegidos cada uno Independientemente de entre el grupo que consiste en alqulloxl C1.4, halo, alqullcarbonllo C1.4, alqulltlo C1.4, alqullsulfonllo C1-4, alqullsulflnllo C1.4 y alquilo C1-4 opclonalmente sustituidos con uno o más sustltuyentes halo; con la condición de que los radicales (d-1) - (d-11) no estén sustituidos en las posiciones a al átomo de carbono de unión;

o una sal de adición o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable;

con la condición de que el compuesto no sea 5,6-dlh¡dro-4-(2-p¡r¡d¡nll)-4/-/-p¡rrolo[1,2-a][1,4] benzodlaceplna HCI.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una forma estereolsómera del mismo, en el que,

X^, X^, X^ y X^ son cada uno Independientemente CH o N; con la condición de que exactamente uno de X^, X^, X^ y X^ es N, siendo el otro CH;

X^ es O o S;

R^ y R^ tomados conjuntamente forman un radical bivalente -R^-R^-, con la fórmula:

en la que el radical bivalente -R^-R^- puede estar, cuando sea posible, sustituido con uno o más sustltuyentes elegidos de entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1.4, hldroxlio, alqulloxi Ci.4y oxo; m representa 0, 1 o 2; n representa 2, 3 o 4; s representa 3, 4 o 5.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el que,

R^ es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R^ es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R^ y R" son hidrógeno;

o R^ y R" tomados conjuntamente forman un enlace;

Het es un radical monocíclico o bicíclico elegido de entre (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10), (d-11) y (d-12);

(d-1) y (d-2) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a, b o c;

(d-4), (d-6), (d-7), (d-10) y (d-12) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a o b;

X^ es O o NH;

X^ es S;

X^, x" y X^ son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que exactamente dos de X , X" y X^ son N siendo el otro CH;

X , X^, X^ y X^ son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que uno o dos de X^, X^, X^ y X^ son N, siendo el otro CH;

X^°, X^, X^ y X^ son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que como máximo uno de X^°, X^, X^ y X^ es N, siendo el otro CH;

X^ es CH o N;

X^ es O o S;

X^ es CH o N;

X^ es CH o N;

X^ es NH, S u O;

X^ es CH o N;

X^° es NH o S;

R^ y R^ tomados conjuntamente forman un radical bivalente -R^-R^-, con la fórmula:

-(CH2)m-0-(CH2)n-m-

-(CH2).-m-0-(CH2)m- (Ó), O

-(CHzjs-

(c);

-(CH2)s-

(c), o

-CH=CH-CH=CH-

(d);

s representa 3, 4 o 5;

en las que los radicales (d-1) - (d-5) y (d-8) - (d-11) pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que los radicales (d-1) - (d-5) y (d- 8) - (d-11) no estén sustituidos en las posiciones a al átomo de carbono de unión; o una sal de adición o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el que,

R1 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

Het es un radical monocíclico o bicíclico elegido de entre (d-1), (d-2), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10) y (d-11);

(d-1) y (d-2) están unidos al resto de la molécula con un enlace en la posición a, b o c;

(d-10) está unido al resto de la molécula con un enlace en la posición a o b;

X1 es O o NH;

X2 es S;

X3, X4 y X5 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que exactamente dos de X3, X4 y X5 son N, siendo el otro CH;

X6, X7, X8 y X9 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que exactamente uno de X6, X7, X8 y X9 es N, siendo el otro CH;

X10, X11, X12 y X13 son cada uno independientemente CH o N; con la condición de que como máximo uno de X10, X11, X12 y X13 es N, siendo el otro CH;

X14 es CH o N;

X15 es O o S;

X16 es CH o N;

X17 es CH o N;

X18 es NH, S u O;

X19 es CH o N;

X20 es NH o S;

en las que los radicales (d-1), (d-2), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10) y (d-11) pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que los radicales (d-1), (d-2), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10) y (d-11) no estén sustituidos en las posiciones a al átomo de carbono de unión;

o una sal de adición o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una forma estereoisómera del mismo, en el que,

R1 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R3 y R4 son hidrógeno;

o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace;

Het se elige de entre

X15 es O o S; X16 es CH o N; X18 es NH, S u O;

en las que los radicales (d-9a) y (d-10a) pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos cada uno

independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4

opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que los radicales (d-9a) y (d-10a) no estén sustituidos en las posiciones a al átomo de carbono de unión.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que Het es (d-9a);

en el que el radical (d-9a) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes elegidos cada uno

independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4

opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que el radical (d-9a) no esté sustituido en las posiciones a al átomo de carbono de unión.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que Ff y R" se toman conjuntamente para formar un enlace.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que en el que o R^ está en la posición 7 y es distinto a hidrógeno.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Het se elige de entre (d-3), (d-9) y (d-10);

en el que los radicales (d-3), (d-9) y (d-10) pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, halo, alquilcarbonilo C1.4, alquiltio C1.4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que los radicales (d-3), (d-9) y (d-10) no estén sustituidos en las posiciones a al átomo de carbono de unión.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Het se elige de entre (d-9) y (d-10);

en el que los radicales (d-9) y (d-10) pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en alquiloxi C1.4, halo, alquilcarbonilo C1.4, alquiltio C1.4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; con la condición de que los radicales (d-9) y (d-10) no estén sustituidos en las posiciones a al átomo de carbono de unión.

11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un

medicamento.

13. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o en la prevención de una Infección fúnglca.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la Infección fúnglca está causada por uno o más de los hongos elegidos de entre el grupo que consiste en Cand/da spp.; /tsperg/Z/us spp.; Crypfococcus neoformans, Sporof/ir/x sc/ienc/r/Z; Ep/dermop/ryfon /Zoccosum, M/crosporum spp.; 7r/c/iop/ryfon spp; RvsadL/m spp.; P/r/zomucor spp.; Mucor c/rc/ne/Zo/des; PZrZzopus spp.; ZWa/assezZa fu/fur; TtcremonZum spp.; PaecZ/omyces, Scopu/ar/ops/s, /Sd/irograpZiZs spp.; Scyfa/ZdZum, Scedospor/um spp.; írZcZroderma spp.; PenZcZ/ZZum spp.; PenZcZ/ZZum mámele/; B/asfosc/iZzomyces.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la Infección fúnglca está causada por uno o más de los hongos elegidos de entre el grupo que consiste en ZWZcrosporum canZs, ínc/iop/iyfon menfagrop/ryfes y 7rZcZiopZiyZon ruórum.