Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que R es una unidad tiazolilo sustituida o sin sustituir de fórmula:

**Fórmula**

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre:**Fórmula**

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o

iv) anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

o

R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos;

R4 es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o

iv) anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

dichas sustituciones para R, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente entre uno o más alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, -N(R16)2, -OR16, halógeno, o

unidades ciano; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico;

Z es una unidad de fórmula:

R1 se selecciona entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) arilo C6 sustituido o sin sustituir, donde cada sustitución se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, -OR11, -CN, -N(R11)2, -CO2R11, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -NO2 y -SO2R11, cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir; fenilo o bencilo sustituido o sin sustituir; o dos unidades R11 pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos;

iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir, donde los heteroátomos se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o

v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir, donde al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

L es una unidad de unión seleccionada entre:

i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-;

ii) -C(O)[C(R6aR6b)])x-;

iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-;

iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-;

cada uno de R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a y R8b es independientemente:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;

iii) arilo sustituido o sin sustituir;

iv) anillos heterocíclicos sustituidos o sin sustituir; o

v) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

dichas sustituciones para R1, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a y R8b se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, fenilo y bencilo, heteroarilo C1-C9, -C(O)R9 y -NHC(O)R9; R9 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; o -NHCH2C(O)R10; R10 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y terc-butilo;

el índice n es 0 o 1; cada uno de los índices w, x, y y z es independientemente de 1 a 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/014823.

Solicitante: Aerpio Therapeutics Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 9987 Carver Road, Suite 420 Cincinnati, OH 45242 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GRAY, JEFFREY, LYLE, CLARK,CYNTHIA MONESA, AMARASINGHE,KANDE, NICHOLS,RYAN, MAIER,MATTHEW BRIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/422 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/425 A61K 31/00 […] › Tiazoles.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D263/32 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D277/28 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.
  • C07D277/30 C07D 277/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D277/42 C07D 277/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa humana y métodos de uso

Campo Técnico [0001] La presente divulgación se refiere a compuestos que son eficaces como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-β) mediante los cuales se regula la angiogénesis. Adicionalmente, la presente divulgación se refiere a composiciones que comprenden uno o más inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-β) y a métodos para regular la angiogénesis.

Antecedentes [0002] La angiogénesis, el proceso de germinación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente, desempeña un papel crucial en una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L. L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001) ) . La angiogénesis es un proceso complejo, mediado por la comunicación entre las células endoteliales que cubren los vasos sanguíneos y su medio circundante. En las fases iniciales de la angiogénesis, los tejidos o las células tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos en respuesta a estímulos ambientales, tales como hipoxia. Estos factores se difunden a células endoteliales adyacentes y estimulan a receptores, lo que conduce a la producción y secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas comienzan a migrar y a proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997) ) . Después, las células endoteliales detienen la proliferación y se diferencian en estructuras tubulares, que es la primera etapa en la formación de vasos sanguíneos maduros, estables. Posteriormente, células perioendoteliales,

tales como pericitos y células de la musculatura lisa, se acumulan en los vasos recién formados en una etapa posterior hacia la maduración de los vasos.

La angiogénesis está regulada por un equilibrio de factores pro-y anti-angiogénicos de origen natural. El factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento de fibroblastos y la angiopoyetina, representan algunos de los muchos posibles factores de crecimiento pro-angiogénicos. Estos ligandos se unen a sus tirosina quinasas receptoras respectivas en la superficie de las células endoteliales y transducen señales que promueven la migración y proliferación celular. Aunque se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso aún no se conocen por completo.

Existen muchas patologías activadas por angiogénesis persistente no regulada o regulada inadecuadamente. En dichas patologías, la angiogénesis no regulada o incorrectamente regulada puede causar una enfermedad particular o agravar una afección patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha implicado como la causa más común de ceguera y es la base de la patología de aproximadamente 20 enfermedades oculares. En determinadas condiciones previamente existentes, tales como artritis, los vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vítreo, causando hemorragia y ceguera. Tanto el crecimiento como la metástasis de tumores sólidos son también dependientes de la angiogénesis (Folkman et al., “Tumor Angiogenesis”, capítulo 10, 206-32, en The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders, (1995) ) . Se ha observado que los tumores que aumentan a más de 2 mm de diámetro deben obtener su propio aporte sanguíneo y lo hacen 45 induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después que estos nuevos vasos sanguíneos comiencen a embeberse en el tumor, proporcionan nutrientes y factores de crecimiento esenciales para el crecimiento del tumor así como medios para que las células tumorales entren en la circulación y la metástasis se extienda a sitios distantes, tales como el hígado, los pulmones o huesos (Weidner, NewEng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991) ) . Cuando se usan como fármacos en animales portadores de tumores, los inhibidores naturales de la 50 angiogénesis pueden impedir el crecimiento de tumores pequeños (O’Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994) ) . En algunos protocolos, la aplicación de dichos inhibidores conduce a regresión tumoral y latencia incluso después de cesar el tratamiento (O’Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997) ) . Además, el aporte de inhibidores de angiogénesis a determinados tumores puede potenciar su respuesta contra otros regímenes terapéuticos (Teischer et al., Int J. Cancer, 57, 920-25 (1994) ) .

Aunque muchas patologías están activadas por angiogénesis persistente no regulada o regulada inadecuadamente, algunas patologías pueden tratarse aumentando la angiogénesis. El crecimiento y la cicatrización tisular son eventos biológicos en los que se produce proliferación celular y angiogénesis. Por tanto un importante aspecto de la cicatrización de heridas es la revascularización del tejido dañado por angiogénesis.

Las heridas crónicas, no cicatrizantes, son una causa principal de morbilidad prolongada en la población humana anciana. Este es especialmente el caso de pacientes postrados en cama o diabéticos que desarrollan úlceras de piel graves, no cicatrizantes. En muchos de estos casos, el retraso de la cicatrización es el resultado de un aporte sanguíneo inadecuado, bien como resultado de una presión continua o de un bloqueo vascular. La mala 65 circulación capilar, debida a la aterosclerosis de pequeñas arterias o a la estasis venosa, contribuye a no poder

cicatrizar el tejido dañado. Dichos tejidos a menudo están infectados con microorganismos que proliferan sin resistencia al sistema de defensa innato del organismo que requiere tejido bien vascularizado para eliminar eficazmente los organismos patógenos. Como resultado, la mayor parte de la intervención terapéutica se centra en la recuperación del flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos permitiendo de este modo el acceso de nutrientes y

factores inmunológicos al sitio de la herida.

Las lesiones ateroscleróticas en grandes vasos pueden causar isquemia tisular que puede mejorarse modulando el crecimiento de vasos sanguíneos en el tejido afectado. Por ejemplo, las lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden causar angina de pecho e infarto de miocardio, que podrían evitarse si se recuperase el flujo sanguíneo estimulando el crecimiento de arterias colaterales. De manera similar, las lesiones ateroscleróticas en las grandes arterias que dan suministro a las piernas pueden causar isquemia en el músculo esquelético que limita la movilidad y, en algunos casos, requiere amputación, que también puede evitarse mejorando el flujo sanguíneo con terapia angiogénica.

Otras enfermedades, tales como la diabetes y la hipertensión, se caracterizan por una disminución en el número y densidad de pequeños vasos sanguíneos, tales como arteriolas y capilares. Estos pequeños vasos sanguíneos son importantes para el aporte de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y densidad de estos vasos contribuye a consecuencias de hipertensión y diabetes adversas, incluyendo claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada y disfunción renal. Estos trastornos comunes y muchas otras dolencias menos comunes, tales como la enfermedad de Burger, pueden mejorarse aumentando el número y la densidad de pequeños vasos sanguíneos usando terapia angiogénica.

Se ha sugerido que un medio para regular la angiogénesis es tratar a pacientes con un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-β) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990) ) y, por lo tanto, para satisfacer

esta necesidad se han preparado los compuestos de la presente divulgación. El documento US2004167183 desvela compuestos que son eficaces en el tratamiento de trastornos, tales como la diabetes, mediados por la proteína tirosina fosfatasa (PTPasa) . Aquellos compuestos se diferencian de los compuestos de la fórmula I presente en cuanto a Z y R.

Sumario [0010] La presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) como se muestra a continuación:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que los grupos R y Z son como se define en las reivindicaciones. Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) , y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, son inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-β) , y por lo tanto capaces de regular la angiogénesis en seres humanos, y de tratar también diversas enfermedades que incluyen, pero sin 40 limitación, retinopatía diabética,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

en la que R es una unidad tiazolilo sustituida o sin sustituir de fórmula:

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre:

i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o iv) anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

o 20 R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; R4 es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) fenilo sustituido o sin sustituir; o iv) anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros sustituido o sin sustituir, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

dichas sustituciones para R, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente entre uno o más alquilo C1-C6 lineal,

ramificado o cíclico, -N (R16) 2, -OR16, halógeno, o unidades ciano; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico; Z es una unidad de fórmula:

R1 se selecciona entre:

i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) arilo C6 sustituido o sin sustituir, donde cada sustitución se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, -OR11, -CN, -N (R11) 2, -CO2R11, -C (O) N (R11) 2, -NR11C (O) R11, -NO2 y -SO2R11, cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir; fenilo o bencilo sustituido o sin sustituir; o dos unidades R11 pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos;

iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o sin sustituir, donde los heteroátomos se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o sin sustituir, donde al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

L es una unidad de unión seleccionada entre:

i) -C (O) NH[C (R5aR5b) ]w-; ii) -C (O) [C (R6aR6b) ]) x-; iii) -C (O) [C (R7aR7b) ]yC (O) -;

iv) -SO2[C (R8aR8b) ]z-;

cada uno de R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a y R8b es independientemente:

i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;

iii) arilo sustituido o sin sustituir; iv) anillos heterocíclicos sustituidos o sin sustituir; o v) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

dichas sustituciones para R1, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a y R8b se seleccionan independientemente entre alquilo 10 C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, fenilo y bencilo, heteroarilo C1-C9, -C (O) R9 y -NHC (O) R9; R9 es alquilo C1-C6 lineal

o ramificado; alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; o -NHCH2C (O) R10; R10 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y terc-butilo; el índice n es 0 o 1; cada uno de los índices w, x, y y z es independientemente de 1 a 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R2 y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo sustituido o sin sustituir y R3 es 20 hidrógeno, o en el que R2 es heteroarilo sustituido o sin sustituir y R3 es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir, o en el que R4 es fenilo sustituido o sin sustituir y R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es heteroarilo sustituido o sin sustituir.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L tiene la fórmula:

-C (O) [C (R6aR6b) x30 R6a es hidrógeno, fenilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir; el índice x es 1 ó 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 se selecciona entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4

clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo y 3, 5-dimetoxifenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

i)

en la que R2 es metilo o etilo, R3 es hidrógeno, R6a se selecciona entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3

diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo y 3, 5-dimetoxifenilo; ii) en la que R4 es metilo, etilo, fenilo, o tiofen-2-ilo, R6a se selecciona entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo y 3, 5-dimetoxifenilo;

iii)

en la que R2 se selecciona entre metilo, etilo, fenilo y tiofen-2-ilo, R3 es hidrógeno o metilo; R1 se selecciona entre fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 10 isoxazol-3-ilo; o iv)

en la que cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R1 se selecciona entre fenilo, 2fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo y 3, 5dimetoxifenilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es:

y en el que en las unidades Z R1 es una unidad heteroarilo sustituida o sin sustituir seleccionada entre: i) 1, 2, 3, 4-tetrazol-1-ilo y 1, 2, 3, 4-tetrazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

ii) [1, 2, 3]triazol-4-ilo, [1, 2, 3]triazol-5-ilo, [1, 2, 4]triazol-4-ilo y [1, 2, 4]triazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

iii) imidazol-2-ilo y imidazol-4-ilo con las respectivas fórmulas: iv) pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo con las respectivas fórmulas:

v) oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

vi) isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

vii) [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilo y [1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

viii) [1, 3, 4]oxadiazol-2-ilo de fórmula:

ix) furan-2-ilo y furan-3-ilo con las respectivas fórmulas:

x) tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo con las respectivas fórmulas:

xi) isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

xii) tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

y xiii) [1, 2, 4]tiadiazol-3-ilo y [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo con las respectivas fórmulas:

en el que dichas sustituciones de la unidad heteroarilo se seleccionan entre alquilo C1-C6 lineal, ramificado y cíclico, fenilo y bencilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, -C (O) R9 y -NHC (O) R9; R9 se selecciona entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado; alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; o -NHCH2C (O) R10; R10 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y terc-butilo; R4 es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir; iii) fenilo sustituido o sin sustituir; y iv) heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 miembros o 6 miembros, en el que al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Z se selecciona entre 4- (metoxi-carbonil) tiazol-5-ilo, 4-[ (2-metoxi-2-oxoetil) carbamoil]tiazol-5-ilo, 5-[1-N- (2-metoxi-2-oxoetil) -1-H-indol-3-il]oxazol-2-ilo, 5- (2metoxifenil) oxazol-2-ilo, 5-[ (S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-feniletil]oxazol-2-ilo, 5-[4- (metil-carboxi) fenil]oxazol-2-ilo, 5- (3metoxibencil) oxazol-2-ilo, 5- (4-fenil) -oxazol-2-ilo, 5- (2-metoxifenil) tiazol-2-ilo, 5- (3-metoxifenil) tiazol-2-ilo, 5- (4fluorofenil) tiazol-2-ilo, 5- (2, 4-difluorofenil) tiazol-2-ilo, 5- (3-metoxi-bencil) tiazol-2-ilo, 4- (3-metoxifenil) tiazol-2-ilo y 4- (4fluorofenil) -tiazol-2-ilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:

Ã?cido (S) -{4-[2- (4-etiltiazol-2-il) -2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (2- (2-fluorofenil) acetamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (2- (3-fluorofenil) acetamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2- (2, 3-difluorofenil) acetamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2- (3, 4-difluorofenil) acetamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2- (2-clorofenil) acetamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2- (3-clorofenil) acetamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (2- (3-hidroxifenil) acetamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (2- (2-metoxifenil) acetamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (2- (3-metoxifenil) acetamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (3-fenilpropanamido) etil) fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2- (3, 4-dimetoxifenil) acetamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) -fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2- (2, 3-dimetoxifenil) acetamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) -fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (3- (3-clorofenil) propanamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (3- (2-metoxifenil) propanamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (3- (3-metoxifenil) propanamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (3- (4-metoxifenil) propanamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2-[2- (4-etil-2, 3-dioxopiperazin-1-il) acetamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[2- (5-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) acetamido]etil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-[2- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-carboxamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil]-fenilsulfámico;

Ã?cido 4- ( (S) -2- (2- (2-clorofenil) acetamido) -2- (2- (tiofeno2-il) tiazol-4-il) etil) fenilsulfámico;

Ã?cido 4- ( (S) -2- (2- (3-metoxifenil) acetamido) -2- (2- (tiofeno2-il) tiazol-4-il) etil) -fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ (S) -2- (3-fenilpropanamido) -2-[2- (tiofeno2-il) tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico;

Ã?cido 4-{ (S) -2- (3- (3-clorofenil) propanamido) -2-[2- (tiofeno2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ (S) -2-[2- (3-fluorofenil) acetamido]-2-[2- (tiofeno2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2-[2- (2, 5-dimetiltiazol-4-il) acetamido]-2- (4-etiltiazol-2-il]etil}-fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2-[2- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) acetamido]-2- (4-metiltiazol-2-iletil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[3- (tiazol-2-il) propanamido]etil}fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[2- (4-etiltiazol-2-il) acetamido]etil}-fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2-[2- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) acetamido]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ (S) -2-[2- (4-etil-2, 3-dioxopiperazin-1-il) acetamido]-2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (2, 3-difenilpropanamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[2- (2-metoxifenil) -3-fenilpropanamido]-etil) fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[2- (3-fluorofenil) -3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[2- (3-metoxifenil) -3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico;

Ã?cido 4-{ (S) -2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[2- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4-[2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (4-oxo-4-fenilbutanamido) -etil]fenilsulfámico;

Ã?cido (S) -4- (2- (4-etiltiazol-2-il) -2- (5-metil-4-oxohexanamido) etil) fenil-sulfámico;

Ã?cido (S) -4-{2-[4- (3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]dioxepin-7-il) -4-oxobutanamido]-2- (4-etiltiazol-2

il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[4- (2, 3-dimetoxifenil) -4-oxobutanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2- (4-etiltiazol-2-il) -2-[4-oxo-4- (piridin-2-il) butanamido]etil}-fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[4- (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il) -4-oxobutanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-[2- (4-terc-butoxi-4-oxobutanamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil]fenil-sulfámico; Ã?cido (S) -4-[2- (4-etoxi-4-oxobutanamido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil]fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (3-bencilureido) -2- (4-etiltiazol-2-il) etil) fenil-sulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2- (3-bencilureido) -2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico; Ã?cido {4- (S) -[2-fenilmetanosulfonilamino-2- (2-tiofen-2-iltiazol-4-il) etil]fenil}sulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[ (2-metiltiazol-4-il) metilsulfonamido]-2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido {4- (S) -[2-fenilmetanosulfonilamino-2- (2-etiltiazol-4-il) etil]fenil}-sulfámico; Ã?cido {4- (S) -[2- (3-metoxifenil) metanosulfonilamino-2- (2-etiltiazol-4-il) etil]fenil}sulfámico; Éster metílico del ácido (S) -4-{[1- (2-etiltiazol-4-il) -2- (4-sulfoaminofenil) etilsulfamoil]metil}-benzoico; Ã?cido (S) -4-[2- (2-etiltiazol-4-il) -2- (1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido) etil]-fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]-2- (2, 2, 2-trifluoroetilsulfonamido) -etil}fenilsulfámico; Ã?cido {4- (S) -[2- (feniletanosulfonilamino) -2- (2tiofen-2-iltiazol-4-il) etil]-fenil}sulfámico; Ã?cido {4- (S) -[3- (fenilpropanosulfonilamino) -2- (2tiofen-2-iltiazol-4-il) etil]-fenil}sulfámico; Ã?cido (S) -{4-[2- (4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-7-sulfonilamino) -2- (2-tiofen-2-iltiazol-4il) etil]fenil}sulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2- (4-acetamidofenilsulfonamido) -2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) -2-[4- (3-metoxifenil) -tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (4- ( (2-metoxi-2-oxoetil) carbamoil) tiazol-5-ilamino) 2- (2-etiltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (5- (1-N- (2-metoxi-2-oxoetil) -1-H-indol-3-il) oxazol-2-ilamino) -2- (2-metiltiazol-4-il) etil) ) fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (5- (2-metoxifenil) oxazol-2-ilamino) -2- (2-metiltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (5- ( (S) -1- (terc-butoxicarbonil) -2-feniletil) oxazol-2-ilamino) -2- (2-metiltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (5- (4-metoxicarbonil) fenil) oxazol-2-ilamino) 2- (2-metiltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (5- (3-metoxibencil) oxazol-2-ilamino) -2- (2-metiltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (2-metiltiazol-4-il) 2- (5-feniloxazol-2-ilamino) etil) fenil-sulfámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) -2- (4- (3-metoxifenil) tiazol-2-ilamino) etil) fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) -2- (4- (4-fluorofenil) tiazol-2-ilamino) etil) fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) -2- (4- (2-metoxifenil) tiazol-2-ilamino) etil) fenilsulfámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) -2- (4- (2, 4-difluorofenil) tiazol-2-ilamino) etil) fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4- (2- (4- (3-metoxibencil) tiazol-2-ilamino) -2- (2-ciclopropiltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Éster metílico del ácido (S) -{5-[1- (2-etiltiazol-4-il) -2- (4-sulfoaminofenil) etilamino]-2-metil-2H-[1, 2, 4]triazol-3il}carbámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[4- (2-metoxifenil) tiazol-2-ilamino) -2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[5- (3-metoxifenil) oxazol-2-ilamino]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[4- (2, 4-difluorofenil) tiazol-2-ilamino]-2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[4- (etoxicarbonil) tiazol-2-ilamino]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[4- (2-etoxi-2-oxoetil) tiazol-2-ilamino]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[4- (4-acetamidofenil) tiazol-2-ilamino]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-[2- (4-feniltiazol-2-ilamino) -2- (2-feniltiazol-4-il) etil]fenil-sulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[4- (4- (metoxicarbonil) fenil) tiazol-2-ilamino]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[4- (etoxicarbonil) tiazol-2-ilamino]-2-[2- (tiofen-2-il) tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-[2- (4- (metoxicarbonil) tiazol-5-ilamino) -2- (2-feniltiazol-4-il) etil]fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-[2- (5-feniloxazol-2-ilamino) ]-2- (2-feniltiazol-4-il) fenilsulfámico; Ã?cido (S) -4-{2-[5- (4-acetamidofenil) oxazol-2-ilamino]-2- (2-feniltiazol-4-il) etil}fenilsufámico; Ã?cido 4- ( (S) -2- (5- (2, 4-difluorofenil) oxazol-2-ilamino) -2- (2-feniltiazol-4-il) etil) fenilsulfámico; Ã?cido 4-{ (S) -2-[5- (3-metoxifenil) oxazol-2-ilamino]-2-

 

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