Inhibidores de la prolilhidroxilasa.

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

en la cual Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

R4 es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de la prolilhidroxilasa

Prioridad

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional número de serie 61/258.914 y la solicitud provisional número de serie 61/258.918 que se presentaron ambas el 6 de noviembre de 2009.

Campo de la invención [0002] En la presente memoria se describen inhibidores de la prolilhidroxilasa que puede estabilizar factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1!) , además de factor-2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2!) . En la presente memoria también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos.

Todavía se describen adicionalmente métodos deestimulación de la respuesta inmunitaria celular en un mamífero tal como fagocitosis creciente, por ejemplo, prolongando la vida de fagocitos, entre otros, queratinocitos, neutrófilos. Como tal, los compuestos descritos proporcionan métodos de tratamiento de enfermedades que se refieren a la respuesta inmunitaria del cuerpo.

Descripción resumida [0003] Los compuestos descritos estabilizan HIF-1! y HIF-2!, además de otros factores que están presentes en un sistema inmunitario comprometido o que están agotados o sobrecargados por la presencia de un estado de enfermedad y las manifestaciones del estado de enfermedad, entre otras, septicemia. Los compuestos descritos pueden usarse para tratar cáncer y pueden co-administrarse con otros fármacos para terapia contra el cáncer. Además, los compuestos descritos pueden usarse para reforzar la respuesta inmunitaria por un mamífero cuando se co-administran con una vacuna, por ejemplo, vacunas de la gripe, vacunas antipalúdicas, vacunas contra la fiebre amarilla, vacunas contra el cáncer, y similares.

Breve descripción de las figuras [0004] La Figura 1 representa la ruta metabólica normal de HIF-1! durante normoxia. La Figura 2 representa la potenciación de la destrucción de neutrófilos de S. aureus (cepa Newman) con 50

μM y 200 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a control (DMSO) a 60 y 90 minutos. La Figura 3 representa la potenciación de la línea celular de monocitos humanos (U937) contra S. aureus (cepa Newman) por 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a muestras sin tratar. La Figura 4 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con S. aureus (cepa Newman) después del pretratamiento de 1 hora (negra)

o pretratamiento de 2 horas (rayada) con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII. La Figura 5 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o S. aureus resistente a meticilina (MRSA) (rayada) , después pretratamiento de 1 hora con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 6 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U397 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o MRSA (rayada) y tratamiento con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII. La Figura 7 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras 50 negras) , tras el tratamiento con mimosina 100 mM (A) , 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII (B) o 2 mg/ml de vancomicina (C) 2 horas después de la infección. La Figura 8 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con S. aureus (Newman) tras sin pretratamiento, pretratamiento de 1 hora o pretratamiento de 2 horas con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 9 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células HaCaT tratadas frente a sin tratar infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras) y pretratadas durante 1 hora con tanto DMSO (control) , mimosina 800 μM, 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII o 1 μg/ml de vancomicina. Los datos mostrados son el pretratamiento de 2 horas. La Figura 10 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células HaCaT tratadas frente 60 a sin tratar infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras) , tras pretratamiento con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII. La Figura 11 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (E) , 10 μM (F) y 50 μM (G) frente a control no mutante (H) y la falta de 65 regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (A) , 10 μM (B) y 50 μM (C) y control de HIF-1 inactivado (D) . Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas. La Figura 12 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con el compuesto 1- (3

clorobencil) -3-hidroxipiridin-2 (1H) -ona a dosificaciones de 1 μM (E) , 10 μM (F) frente a control no mutante (G) y la falta de regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (A) , 10 μM (B) y 50 μM

(C) y control de HIF-1 inactivado (D) . La Figura 13 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (E) , 10 μM (F) y 50 μM (G) frente a control no mutante (H) , y la falta de regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (A) , 10 μM (B) , y 50 μM (C) y control de HIF-1 inactivado (D) .

La Figura 14 representa la regulación por incremento de la expresión de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (E) , 10 μM (F) y 50 μM (G) frente a control (H) , y la falta de regulación por incremento de la expresión de VEGF en células de HIF-1 inactivado tratadas con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 μM (A) , 10 μM (B) y 50 μM (C) y control de HIF-1 inactivado (D) . Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas. La Figura 15 representa los resultados del Ejemplo 11 en el cual 3 grupos de animales se tratan con cepa Newman sensible a antibiótico de Staphylococcus aureus. Los datos muestran la significativa reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales en el Grupo 1 (círculos rellenos (●) ) tratados con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a animal administrado con un bolo de DMSO (cuadrados rellenos (■) ) . La Figura 15 representa ratones infectados con cepa Newman de S. aureus, seguido de tratamiento con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII o DMSO (control) 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción estadísticamente significativa en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales tratados con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII (círculos rellenos (●) )

o DMSO (cuadrados rellenos (■) ) . La Figura 16 también representa los resultados del Ejemplo 11 que muestran la reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales en el Grupo 1 (círculos rellenos (●) ) tratados con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente un animales que están sin tratar (triángulos rellenos (▲) ) . La Figura 16 representa ratones infectados con cepa Newman de S. aureus, seguido de tratamiento con 10 μM de un compuesto descrito en la Tabla VIII o sin tratamiento 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales tratados con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII (círculos rellenos (●) ) o sin tratar (triángulos rellenos (A) ) . La Figura 17 es un histograma gráfico que representa los resultados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

en la cual Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro; R4 es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el compuesto es 4-{[1- (4-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2dihidropiridin-4-il]metillpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual el compuesto se selecciona entre:

4-{[1- (4-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (3-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1- (2-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (2-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (4-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (3-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1- (2-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (4-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;

4-{[1- (3-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; y 4-{[1- (2-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

4. Un compuesto que tiene la fórmula:

en la cual Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro; R es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, en el cual R4 y R se seleccionan entre metilo, etilo y 40 terc-butilo.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en el cual Z se selecciona entre 2-clorofenilo, 3clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.

7. El compuesto de la reivindicación 4, en el cual el compuesto es 4-{[1- (4-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

8. El compuesto de la reivindicación 4, en el cual el compuesto se selecciona entre:

4-{[1- (4-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (3-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1- (3-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (2-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (4-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1- (3-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1- (4-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (3-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; y 4-{[1- (2-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el compuesto es una sal

farmacéuticamente aceptable de un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenosulfonato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.

10. Una composición que comprende:

a) uno o más compuestos que tienen la fórmula:

en las cuales Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

en la cual R4 es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. La composición según la reivindicación 10, en la cual R4 se selecciona entre metilo, etilo y terc-butilo. 40

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 11, en la cual Z se selecciona entre 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.

13. La composición según la reivindicación 10, que comprende 4-{[1- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 245 dihidropiridin-4-il] metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

14. La composición según la reivindicación 10, que comprende uno o más compuestos seleccionados entre:

4. {[1- (4-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1- (3-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (2-clorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (4-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (3-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (4-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (3-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (2-fluorobencil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (4-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (3-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (2-clorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (4-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (3-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (2-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1- (4-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (3-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (2-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1- (4-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1- (3-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; o 4-{[1- (2-fluorofenilsulfonil) -3-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la cual el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenosulfonato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción