Inhibidores de la prolilhidroxilasa.

Un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, teniendo el compuesto la fórmula:

**Fórmula**

en la que Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

R4 es alquilo lineal C1-C4 o alquilo ramificado C3-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13165749.

Solicitante: Aerpio Therapeutics Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 9987 Carver Road Suite 420 Cincinnati, OH 45242 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GARDNER,JOSEPH H, SHALWITZ,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/497 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

PDF original: ES-2533128_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la prolilhidroxilasa 5 Campo de la invención

[0001] En la presente memoria se describen inhibidores de la prolilhidroxilasa que puede estabilizar factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1a), además de factor-2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2a). En la presente memoria también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos.

Todavía se describen adicionalmente métodos deestimulación de la respuesta inmunitaria celular en un mamífero tal como fagocitosis creciente, por ejemplo, prolongando la vida de fagocitos, entre otros, queratinocitos, neutrófilos. Como tal, los compuestos descritos proporcionan métodos de tratamiento de enfermedades que se refieren a la respuesta inmunitaria del cuerpo.

Descripción resumida

[0002] Los compuestos descritos estabilizan HIF-1 a y HIF-2a, además de otros factores que están presentes en un sistema inmunitario comprometido o que están agotados o sobrecargados por la presencia de un estado de enfermedad y las manifestaciones del estado de enfermedad, entre otras, septicemia. Los compuestos descritos

pueden usarse para tratar cáncer y pueden co-administrarse con otros fármacos para terapia contra el cáncer. Además, los compuestos descritos pueden usarse para reforzar la respuesta inmunitaria por un mamífero cuando se co-administran con una vacuna, por ejemplo, vacunas de la gripe, vacunas antipalúdicas, vacunas contra la fiebre amarilla, vacunas contra el cáncer, y similares.

Breve descripción de las figuras

[0003]

La Figura 1 representa la ruta metabólica normal de HIF-1 a durante normoxia.

La Figura 2 representa la potenciación de la destrucción de neutrófilos de S. aureus (cepa Newman) con 50 pM y 30 200 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a control (DMSO) a 60 y 90 minutos.

La Figura 3 representa la potenciación de la línea celular de monocitos humanos (U937) contra S. aureus (cepa Newman) por 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII frente a muestras sin tratar.

La Figura 4 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con S. aureus (cepa Newman) después del pretratamiento de 1 hora (negra) o 35 pretratamiento de 2 horas (rayada) con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 5 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o S. aureus resistente a meticilina (MRSA) (rayada), después pretratamiento de 1 hora con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 6 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U397 tratadas frente a sin 40 tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o MRSA (rayada) y tratamiento con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 7 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras), tras el tratamiento con mimosina 100 mM (A), 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII (B) o 2 mg/ml de 45 vancomicina (C) 2 horas después de la infección.

La Figura 8 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células U937 tratadas frente a sin tratar después de la infección con S. aureus (Newman) tras sin pretratamiento, pretratamiento de 1 hora o pretratamiento de 2 horas con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 9 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células HaCaT tratadas frente a sin 50 tratar infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras) y pretratadas durante 1 hora con tanto DMSO (control), mimosina 800 pM, 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII o 1 pg/ml de vancomicina. Los datos mostrados son el pretratamiento de 2 horas.

La Figura 10 representa el porcentaje promedio de bacterias supervivientes en células HaCaT tratadas frente a sin tratar infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras rayadas) o MRSA (barras negras), tras 55 pretratamiento con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla VIII.

La Figura 11 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) y 50 pM (G) frente a control no muíante (H) y la falta de regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento con un 60 compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B) y 50 pM (C) y control de HIF-1 inactivado (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.

La Figura 12 representa la regulación por incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con el compuesto 1-(3-clorobencil)-3- hidroxipiridin-2(1H)-ona a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) frente a control no muíante (G) y la falta de 65 regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 inactivado como resultado del tratamiento

con un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B) y 50 pM (C) y control de HIF-1 ¡nactivado (D).

La Figura 13 representa la regulación por Incremento de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la 5 Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) y 50 pM (G) frente a control no mutante (H), y la falta de regulación por incremento de la expresión de PGK en células de HIF-1 ¡nactivado como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B), y 50 pM (C) y control de HIF-1 ¡nactivado (D).

La Figura 14 representa la regulación por Incremento de la expresión de factor de crecimiento endotellal vascular 10 (VEGF) en fibroblastos embrionarios murinos no mutantes como resultado del tratamiento con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla VIII a dosificaciones de 1 pM (E), 10 pM (F) y 50 pM (G) frente a control (H), y la falta de regulación por incremento de la expresión de VEGF en células de HIF-1 ¡nactivado tratadas con un compuesto descrito en la Tabla Vlll a dosificaciones de 1 pM (A), 10 pM (B) y 50 pM (C) y control de HIF-1 ¡nactivado (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.

La Figura 15 representa los resultados del Ejemplo 11 en el cual 3 grupos de animales se tratan con cepa Newman sensible a antibiótico de Staphylococcus aureus. Los datos muestran la significativa reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales en el Grupo 1 (círculos rellenos ()) tratados con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla Vlll frente a animal administrado con un bolo de DMSO (cuadrados rellenos ()). La Figura 15 representa ratones infectados con cepa Newman de S. aureus, seguido de tratamiento con 10 pM de un compuesto 20 descrito en la Tabla Vlll o DMSO (control) 2 horas después de la Infección. Los datos muestran la reducción estadísticamente significativa en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales tratados con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla Vlll (círculos rellenos ()) o DMSO (cuadrados rellenos ()).

La Figura 16 también representa los resultados del Ejemplo 11 que muestran la reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales en el Grupo 1 (círculos rellenos ()) tratados con 10 pM de un compuesto descrito 25 en la Tabla Vlll frente un animales que están sin tratar (triángulos rellenos (A)). La Figura 16 representa ratones infectados con cepa Newman de S. aureus, seguido de tratamiento con 10 pM de un compuesto descrito en la Tabla Vlll o sin tratamiento 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción en el tamaño de la lesión de la piel (heridas) para animales tratados con compuesto, un compuesto descrito en la Tabla Vlll (círculos rellenos ()) o sin tratar (triángulos rellenos (A)).

La Figura 17 es un histograma gráfico que representa los resultados del Ejemplo 12 en el cual 3 grupos de animales se tratan con cepa Newman sensible a antibiótico de Staphylococcus aureus [ATCC n° 25904], Los datos muestran los resultados para el grupo sin tratar representado en (A), los resultados para el grupo tratado con DMSO representado en (B) y resultados para el grupo tratado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, teniendo el compuesto la fórmula:

**(Ver fórmula)**

R4

^OH

N

**(Ver fórmula)**

en la que Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

R4 es alquilo lineal C1-C4 o alquilo ramificado C3-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es metilo o etilo.

3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es ferc-butilo.

4. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es 4-clorofenllo.

5. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z se elige entre 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-

difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, y 2,6-diclorofenilo.

6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-{[1-(4-clorobencll)-3- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroplrid¡n-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo.

7. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:

4-{[1-(4-Clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-Clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-Clorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de metilo;

4-{[1-(4-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(3-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazln-1-carboxilato de ferc-butilo; 4-{[1-(2-Clorobenc¡l)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1-(4-Fluorobenc¡l)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1-(3-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-Fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-Fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(2-Fluorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡dropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(4-Fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dih¡drop¡r¡d¡n-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(3-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(2-Fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(4-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo;

4-{[1-(3-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1 -(2-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo;

4-{[1 -(4-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1 -(3-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1 -(2-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1 -(3-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(2-Clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[1 -(4-Fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo;

4-{[1 -(3-Fluorofen¡lsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidropir¡din-4-il]metil}piperazin-1-carbox¡lato de metilo;

4-{[1 -(2-Fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carbox¡lato de metilo;

4-{[1 -(4-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropir¡din-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1 -(3-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1 -(2-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo;

4-{[1 -(4-Fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de tere-butilo;

4-{

 

Patentes similares o relacionadas:

3-Fenil-7-hidroxi-isocumarinas como inhibidores del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), del 8 de Mayo de 2019, de The Provost, Fellows, Foundation Scholars, and the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Quee: Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** en la que n es 0; m es 0 a 3; R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que […]

Composiciones inmunoestimuladoras y métodos de uso de las mismas, del 8 de Mayo de 2019, de MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY: Un adyuvante de vacuna que comprende una pluralidad de conjugados de unión a albúmina anfífilos que comprende (a) un componente lipídico; (b) un componente […]

Compuestos de (3-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-benzoil-1H-pirazol sustituidos como inhibidores de histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION: Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Receptor de antígeno quimérico (CAR) que contiene un dominio de unión a CD19, del 8 de Mayo de 2019, de UCL BUSINESS PLC: Un receptor de antígeno quimérico (CAR) que comprende un dominio de unión a CD19 que comprende a) una región variable de cadena pesada (VH) que tiene regiones determinantes […]

Composición y procedimiento para la administración segura y eficaz de halopiruvato para el tratamiento del cáncer, del 8 de Mayo de 2019, de KoDiscovery, LLC: Composición para uso en el tratamiento del cáncer, que comprende: a) un cóctel tampón que tiene al menos dos azúcares y un tampón; y […]

Inhibidores de la histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de Celgene Quanticel Research, Inc: Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo […]

Apilimod para el uso en el tratamiento de cáncer renal, del 8 de Mayo de 2019, de AI Therapeutics, Inc: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del apilimod, o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para […]

Inhibidores de la arginasa y métodos de uso, del 8 de Mayo de 2019, de THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA: Un compuesto de fórmula IA o fórmula IB:**Fórmula** o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables; en donde: dicha línea discontinua […]

Otras patentes de Aerpio Therapeutics Inc

 

Otras patentes de la CIP A61P35/00