Inhibidores de la proteína humana tirosina fosfatasa y su uso farmacéutico.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que R es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno;

ii) fenilo; y

iii) tiofen-2-ilo,

Z es una unidad [1,3,4]tiadiazol-2-ilo sustituida o no sustituida de fórmula :

R1 se selecciona entre:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico;

iii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, en el que las sustituciones se seleccionan entre halógeno, metilo, etilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino y etilamino;

iv) 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo;

v) -OR4;

vi) -C(O)OR5;

vii) -COR6; o

viii) -NR 7C(O)OR8;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico; R5 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o bencilo; R6 es alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, o fenilo;

R7 es hidrógeno o metilo;

R8 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o bencilo;

L es una unidad de fórmula -[C(R9aR9b)]y-;

cuando L es una unidad de fórmula -CH2-, R1 también puede seleccionarse entre tiazol-4-ilo sustituido o no sustituido, seleccionándose dichas sustituciones entre metilo, etilo, flúor y cloro,

cada uno de R9a y R9b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o fenilo; y

el índice x es 0 ó 1; el índice y es de 1 a 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Inhibidores de la protefna humana tirosina fosfatasa y su uso farmacéutico 5 Ámbito

[1] La presente divulgación se refiere a compuestos eficaces como inhibidores de la proteína humana tirosina fosfatasa beta (HPTP-(3), regulando así la angiogénesis. La presente divulgación se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden uno o más inhibidores de la proteína humana tirosina fosfatasa beta (HPTP-p) y a

métodos para la regulación de la angiogénesis.

Antecedentes

[2] La angiogénesis, la aparición de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente, juega un 15 papel crucial en un amplio abanico de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L. L. et al., Int. Rev. Cytol., 24, 1

- 48, (21)). La angiogénesis es un proceso complejo, mediado por la comunicación entre las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos, y su entorno circundante. En las etapas tempranas de la angiogénesis, las células tisulares o tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos en respuesta a estímulos ambientales tales como la hipoxia. Estos factores se difunden a las células endoteliales cercanas y estimulan los 2 receptores, dando lugar a la producción y la secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas comienzan a migrar y a proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251 - 256, (1997)). Después, las células endoteliales detienen su proliferación y se diferencian en estructuras tubulares, que es la primera etapa de la formación de vasos sanguíneos estables y maduros. Posteriormente, las células periendoteliales, tales como los 25 pericitos y las células musculares lisas, son reclutadas hacia el vaso recién formado en una etapa adicional hacia la maduración del vaso.

[3] La angiogénesis está regulada por un equilibrio entre factores naturales pro y antiangiogénicos. El factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento de fibroblastos y la angiopoyetina representan unos pocos

de los muchos potenciales factores de crecimiento proangiogénicos. Estos ligandos se unen a sus respectivos receptores de cinasas de tirosina en la superficie de las células endoteliales y transducen las señales que promueven la migración y la proliferación celulares. Aunque se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso todavía no son completamente comprendidos.

[4] Existen muchos estados patológicos impulsados por una angiogénesis persistente regulada inadecuadamente o no regulada. En dichos estados patológicos, una angiogénesis regulada inadecuadamente o no regulada puede causar una enfermedad en particular o exacerbar una afección patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular se ha implicado como la causa más habitual de ceguera, y subyace en la patología de aproximadamente 2 enfermedades oculares. En ciertas afecciones previamente existentes tales como la artritis, los 4 vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vitreo, provocando hemorragias y ceguera. Tanto el crecimiento como la metástasis de tumores sólidos también dependen de la angiogénesis (Folkman et al., "Tumor Angiogénesis," capítulo 1, 26 - 32, en The Molecular Basis of Cáncer, Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders, (1995)). Se ha demostrado que los tumores que crecen hasta más de 2 mm de diámetro deben obtener su propio 45 aporte sanguíneo, y lo hacen induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después de que estos nuevos vasos sanguíneos hayan quedado incluidos en el tumor, proporcionan nutrientes y factores de crecimiento esenciales para el crecimiento del tumor, así como un medio para que las células tumorales entren en la circulación y metastaticen en ubicaciones distantes tales como el hígado, el pulmón o el hueso (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1,1 - 8 (1991)). Cuando se usan como fármacos en animales con tumores, los inhibidores naturales de 5 la angiogénesis pueden evitar el crecimiento de pequeños tumores (OReilly et al., Cell, 79, 315 - 28 (1994)). En algunos protocolos, la aplicación de dichos inhibidores conduce a la regresión o la latencia del tumor incluso después del cese del tratamiento (OReilly et al., Cell, 88, 277 - 85 (1997)). Además, el suministro de inhibidores de la angiogénesis a ciertos tumores puede potenciar su respuesta frente otros regímenes terapéuticos (Teischer et al., Int. J. Cáncer, 57, 92 - 25 (1994)).

[5] Aunque muchos estados patológicos están impulsados por una angiogénesis persistente inadecuadamente o no regulada, algunos estados patológicos podrían ser tratados mediante un aumento de la angiogénesis. El crecimiento y la reparación tisulares son acontecimientos biológicos en los que se produce la proliferación celular y la angiogénesis. Por lo tanto, un aspecto Importante en la reparación de heridas es la revascularlzaclón del tejido

dañado mediante una angiogénesis. 6

[6] Las heridas crónicas que no cicatrizan son una causa importante de morbilidad prolongada en la población humana envejecida. Este es especialmente el caso en pacientes encamados o diabéticos que desarrollan úlceras cutáneas graves, que no cicatrizan. En muchos de estos casos, el retraso en la curación es el resultado de un

inadecuado suministro sanguíneo, bien como resultado de una presión continua o de un bloqueo vascular. La mala

circulación capilar debida a una pequeña aterosclerosis arterial o a una estasis venosa contribuye a un fallo en la reparación del tejido dañado. Dichos tejidos están a menudo infectados por microorganismos que proliferan sin obstáculos por parte de los sistemas de defensa innatos del cuerpo, que requieren un tejido bien vascularizado para eliminar de forma eficaz los organismos patógenos. Como resultado, la mayor parte de la intervención terapéutica se 5 centra en la restauración de flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos, permitiendo así que los nutrientes y los factores inmunológicos accedan a la ubicación de la herida.

[7] Las lesiones ateroscleróticas en grandes vasos pueden provocar una isquemia tisular que podría mejorarse mediante la modulación del crecimiento de los vasos sanguíneos en el tejido afectado. Por ejemplo, las lesiones

ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden provocar angina e infarto de miocardio que podían ser evitados si se pudiera restaurar el flujo sanguíneo mediante la estimulación del crecimiento de arterias colaterales. De forma análoga, las lesiones ateroscleróticas en las grandes arterias que irrigan las piernas podían provocar una isquemia en los músculos esqueléticos que limita la movilidad y en algunos casos, requiere una amputación, lo que también podría evitarse mejorando el flujo sanguíneo con una terapia angiogénica.

[8] Otras enfermedades tales como la diabetes y la hipertensión están caracterizadas por una disminución en el número y la densidad de pequeños vasos sanguíneos tales como arteriolas y capilares. Estos pequeños vasos sanguíneos son importantes para el suministro de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y en la densidad de estos vasos contribuye a las consecuencias negativas de la hipertensión y la diabetes, Incluyendo

claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada y fallo renal. Estos trastornos habituales y muchas otras dolencias menos comunes, tales como la enfermedad de Burgers, podrían mejorar aumentando el número y la densidad de los pequeños vasos sanguíneos mediante el uso de una terapia angiogénica.

[9] El documento US 24/167183 A1 describe inhibidores de la tirosina fosfatasa con diferentes sustituciones. 25

[1] Se ha sugerido que un medio para regular la angiogénesis es tratar a los pacientes con un inhibidor de la proteína humana tirosina fosfatasa beta (HPTP-P) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (199)) y por lo tanto, para satisfacer esta necesidad, se han preparado los compuestos de la presente divulgación.

Resumen de la divulgación

[11] Los compuestos de la presente divulgación son una nueva clase de compuestos que pueden regular la angiogénesis en seres humanos.

[12] La presente solicitud se refiere a compuestos según se define en las reivindicaciones. Los compuestos tienen la fórmula (I):

en la que R es una unidad seleccionada entre:

i) hidrógeno; ii) fenilo; y iii) tiofen-2-llo,

Z es una unidad [1,3,4]tiadiazol-2-ilo sustituida o no sustituida de fórmula :

R1 se selecciona entre:

i)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que R es una unidad seleccionada entre:

I) hidrógeno;

¡I) fenilo; y i¡¡) tlofen-2-llo,

Z es una unidad [1,3,4]tiadiazol-2-ilo sustituida o no sustituida de fórmula :

R1 se selecciona entre: i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico;

iii) arilo C6 o C-io sustituido o no sustituido, en el que las sustituciones se seleccionan entre halógeno, metilo, etilo, isopropilo, amino, metilamino, dimetilamino y etilamino;

iv) 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo;

v) -OR4;

vi) -C()R5;

vii) -COR6; o

viii) -NR 7C()R8;

R4 es hidrógeno o alquilo Ci-C6 lineal, ramificado o cíclico; R5 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o bencilo; R6 es alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, o fenilo;

R7 es hidrógeno o metilo;

R8 es alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o bencilo;

L es una unidad de fórmula -[C(R9aR9b)]y-;

cuando L es una unidad de fórmula -CH2-, R1 también puede seleccionarse entre tiazol-4-ilo sustituido o no sustituido, seleccionándose dichas sustituciones entre metilo, etilo, flúor y cloro,

cada uno de R9a y R9b es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o fenilo; y el índice x es ó 1; el índice y es de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es fenilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroximetilo, clorometilo, trifluorometilo, aminometilo, 1-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 1,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3- carboxipropilo, 2,3-dihidroxiciclobutilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que R1 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, ferc-butilo y ciclopropilmetilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que L tiene la fórmula -CH2-.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona entre fenilo sustituido o no sustituido, naftalen-1-ilo y tiazol-2-ilo, dichas sustituciones se seleccionan entre metilo, etilo, flúor y cloro.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

ácido (S)-4-(2-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;

ácido 4-(((S)-2-(5-propil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;

ácido 4-(((S)-2-(5-bencil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;

ácido 4-(((S)-2-(5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;

ácido 4-(((S)-2-(5-((metoxicarbonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; y ácido 4-(((S)-2-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los compuestos son sales que comprenden aniones 5 seleccionados entre cloruro, bromuro yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato,

proplonato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato y citrato, o cationes seleccionados entre sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y bismuto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso como un medicamento.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso para el tratamiento de una afección seleccionada entre Isquemia del músculo esquelético y del miocardio, apoplejía, enfermedad arterial coronarla, enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial coronarla.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del anglogénesls.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, para la preparación de un medicamento para la vascularización de tejido isquémico.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, para la preparación de un medicamento para promover el crecimiento de sustituciones de injertos cutáneos.

14. Una composición farmacéutica que comprende:

A) uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1; y

B) uno o más excipientes o portadores.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

US 24167183A1 [9]

Literatura diferente de patentes citadas en la descripción

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